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Rev Hosp Clin Univ Chile 2016: 27(3): 240-4

René Rojas B., Natalia Covarrubias R., Julio Miranda B., Edith Pérez de Arce O., Macarena Gompertz G.

La denominación enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se emplea para referirse a un grupo de enfermedades de origen autoinmune que afectan principalmente el tubo digestivo, donde se incluyen colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y colitis indeterminada(1,2). La prevalencia en los diferentes países del mundo está distribuida de forma heterogénea: las mayores tasas de prevalencia se encuentran en Europa Occidental y NorteAmérica, mientras que los países asiáticos y latinoamericanos presentan las menores tasas de prevalencia. La prevalencia media en Europa Occidental y Estados Unidos se encuentra entre 250 y 500 casos por cada 100.000 habitantes y la incidencia se sitúa entre 12 a 24 casos nuevos por cada 100.000 habitantes al año. La incidencia de la EII presenta una tendencia creciente, relacionada mayoritariamente con el nivel de desarrollo económico(3). Actualmente no existen estadísticas sobre prevalencia de EII en Chile, solo datos reportados de algunos centros(1).

La evolución de la EII se caracteriza por alternar períodos de inactividad o remisión con períodos de actividad de diferente intensidad. Sus manifestaciones clínicas son muy heterogéneas dependiendo del fenotipo, la localización, extensión, severidad y presencia de manifestaciones extraintestinales de la enfermedad, por lo que los pacientes requieren un manejo personalizado y multidisciplinario. Esta enfermedad se presenta mayoritariamente en pacientes jóvenes, asociada a morbilidad considerable, con necesidad de fármacos de alto costo y cirugías, lo cual representa un impacto económico significativo en salud pública(1,2). 
El manejo farmacológico clásico para estas enfermedades incluye corticoides, aminosalicilatos como mesalazina y sulfasalazina e inmunomoduladores, siendo los tiopurínicos los más utilizados y en menor frecuencia el metotrexato. Este arsenal terapéutico es insuficiente en un subgrupo de pacientes, ya sea porque no logran remisión de la enfermedad y/o por la presencia de efectos adversos(1,2). Los efectos adversos asociados a tratamiento con tiopurínicos incluyen reacciones alérgicas, náuseas, pancreatitis aguda, leucopenia, aumento del riesgo de infecciones, alteración de pruebas hepáticas y aumento del riesgo de tumores (cáncer de piel no melanoma, linfoma)(1,2).
En los últimos años el uso de anticuerpos monoclonales terapéuticos dirigidos a diferentes blancos biológicos, más conocidos como terapias biológicas, han revolucionado el tratamiento de una variedad de enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, artropatía psoriática y espondilitis anquilosante, así como también han mostrado efectividad en pacientes con EII, tanto en la inducción de la remisión como en la mantención de ésta, mejorando el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes(4-7).
Dentro de las terapias biológicas, la primera y más utilizada en EII es el infliximab que corresponde a un anticuerpo monoclonal quimérico (75% humano y 25% ratón) de la clase IgG1, que se une específicamente a TNFα, tanto soluble como unido a membrana, con una gran afinidad para formar inmunocomplejos estables. La unión de infliximab a TNF-α bloquea la unión entre éste y sus receptores, deteniendo el inicio del proceso de señalización intracelular que conduce a la transcripción genética y posterior actividad biológica. Entre las actividades biológicas del TNFα se encuentran la producción de citoquinas, principalmente IL1 e IL6, aumento de la migración leucocitaria, expresión de moléculas de adhesión de leucocitos y células endoteliales, activación de neutrófilos y eosinófilos, síntesis de prostaglandinas y proliferación de fibroblastos, entre otros efectos proinflamatorios; al unirse infliximab a TNFα se inhibe esta cascada inflamatoria(8,9).
Los pacientes con EII que tienen indicación de terapia con infliximab son, a grandes rasgos, aquellos con fracaso a tratamiento inmunomodulador, crisis severa corticorefractaria y enfermedad de Crohn fistulizante. El fármaco se administra vía endovenosa en dosis inicial de 5 mg/kg de peso, en una fase de inducción (semanas 0, 2 y 6) y luego una fase de mantención con la misma dosis cada ocho semanas. La tasa de respuesta global se encuentra entre el 60 y 70%(6,7,9-11).
El 30 a 60% de los pacientes que inicialmente responden a la terapia con infliximab pierden la respuesta durante el primer año de tratamiento debido a múltiples causas que pueden afectar los niveles plasmáticos del fármaco, tales como: producción de anticuerpos contra infliximab, no uso concomitante de inmunosupresores, niveles plasmáticos de TNFα, presencia de hipoalbuminemia, índice de masa corporal, extensión y actividad de la enfermedad, entre otros(11-13). Por lo tanto, la monitorización de niveles plasmáticos de infliximab se plantea como una herramienta útil para ajustar las dosis, acortar periodo de administración o cambiar de fármaco en caso de ser necesario. En la práctica, las determinaciones se deben realizar en pacientes no respondedores luego de la fase de inducción y los que presentan pérdida de la respuesta durante el tratamiento. La medición debe realizarse en el nivel valle del fármaco, es decir, previo a la administración de la dosis. Se recomienda medir concomitantemente anticuerpos antiinfliximab(11-14).
El estudio TAXIT (Trough Level Adapted Infliximab Treatment), que realizó la medición de niveles de infliximab mediante el ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA), plantea como rango terapéutico niveles plasmáticos entre 3μg/ml y 7μg/ml(14).
En pacientes no respondedores o con pérdida de respuesta secundaria al tratamiento con infliximab que presentan niveles subterapéuticos (<3μg/ml), se recomienda asociar fármaco inmunomodulador (aquellos que no recibían terapia combinada) y aumentar la dosis (7.5 - 10 mg/kg) o acortar los intervalos de administración de infliximab (cada 6 ó cada 4 semanas) (15,16). 
Una reciente revisión sistemática y metaanálisis de 22 estudios con 3.843 pacientes, mostró que los niveles de infliximab de los pacientes en remisión clínica fueron significativamente más elevados que los pacientes sin remisión. Niveles terapéuticos se asociaron a remisión clínica y endoscópica en un mayor número de pacientes que los que se encontraron bajo estos niveles(17).
En el estudio de Vande Casteele y cols, ajustaron las dosis según niveles plasmáticos de infliximab, aquellos pacientes con niveles subterapéuticos a los que se les aumentó la dosis presentaron mejoría clínica y descenso de la proteína C reactiva (PCR) de forma significativa; aquellos con niveles supraterapéuticos a quienes se les disminuyó la dosis no presentaron reactivación clínica ni aumento de la PCR(15).
La evidencia anteriormente expuesta ha demostrado mayor eficacia del tratamiento con infliximab en pacientes con EII, en los cuales se optimiza la terapia mediante medición de niveles plasmáticos(15-17).
La medición de niveles de infliximab mediante técnica de ELISA se encuentra recientemente disponible en Chile. A la fecha se han reportado dos estudios realizados con un pequeño número de pacientes, uno de ellos realizado por nuestro grupo, los cuales apoyan la utilidad de la medición de niveles plasmáticos de infliximab como parte del monitoreo y optimización global de la terapia en pacientes con EII. (Rojas R, Covarrubias N, Miranda J, Pérez de Arce E, Orozco J, Gompertz M. Determinación de niveles plasmáticos de infliximab en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y su relación con la actividad de la enfermedad. Gastroenterol. latinoam 2016; Vol 27; Supl. 2. 
Pizarro G, Moreno M, Figueroa C, Fluxá D, Flores L, Ibáñez P, et al. Niveles de infliximab y anticuerpos en enfermedad inflamatoria intestinal. Utilidad en el tratamiento. Gastroenterol. latinoam 2016; Vol 27; Supl. 2.)

CONCLUSIÓN
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una patología de origen autoinmune que compromete al tubo digestivo, con episodios de actividad y remisión. El tratamiento se basa principalmente en corticoides, aminosalicilatos e inmunomoduladores; sin embargo, algunos pacientes requieren escalar en la terapia a fármacos biológicos como infliximab. La medición de niveles plasmáticos de infliximab ha demostrado clara utilidad en la optimización del tratamiento, permitiendo el aumento de dosis, acortamiento de intervalos o cambio de terapia según cada caso. En Chile se dispone recientemente de esta medición, por lo que es un tema en desarrollo.

REFERENCIAS

1. Simian D, Fluxa D, Flores L, Lubascher J, Ibáñez P, Figueroa C et al. Inflammatory bowel disease: a descriptive study of 716 local Chilean patients. World J Gastroenterol 2016;22:5267-75.
2. Colombel J, Narula N, Peyrin-Biroulet L. Management strategies to improve outcomes of patients with inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2017 Feb;152(2):351-361.e5
3. Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM , Ghali WA, Ferris M, Chernoff G et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 2012;142:46-54.
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7. Feagan B, Lémann M, Befrits R, Connell W, D’Haens G, Ghosh S et al. Recommendations for the treatment of Crohn’s disease with tumor necrosis factor antagonists: an expert consensus report. Inflamm Bowel Dis 2012;18:152-60.
8. Cornilie F, Hanauer S, Diamond R, Wang J, Tang K, Xu Z et al. Post-induction serum infliximab trough level are associated with durable sustained response to infliximab: a retroespective analysis of the ACCENT I Trial. Gut 2014;63:1721-7.
9. Rogler G, Bernstein C, Sood A, Goh K, Yamamoto-Furusho J, Abbas Z et al. Role of biological therapy for inflammatory bowel disease in developing countries. Gut 2012;61:706-12.
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14. Vande Casteele N, Gils A, Ballet V, Compernolle G, Peeters M, Van Steen K et al. Randomised controlled trial of drug level versus clinically based dosing of infliximab maintenance therapy in IBD: final results of the
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15. Vande Casteele N, Ferrante M, Van Assche G, Ballet V, Compernolle G, Van Steen K et al. Trough concentrations of infliximab guide dosing for patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2015;148:1320-9. 
16. Velayos F, Kahn J, Sandborn W, Feagan B. A test-based Strategy is more cost effective than empiric dose escalation for patients with Crohn´s Disease who lose responsiveness to Infliximab. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:654-66.
17. Moore C, Corbett G, Moss A. Systematic review and meta-analisis: serum infliximab levels during maintenance therapy and outcomes in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2016;10:619-25.

Dr. René Rojas Brain

Sección de Gastroenterología, Departamento de Medicina, HCUCH

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