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Mediadores inflamatorios y su influencia en la evolución del cáncer colorrectal

Colorectal cancer (CRC) is one of the most important causes of death from cancer worldwide, and in Chile, the mortality rate has increased considerably in recent years. Locally, diverse cells of the immune system can infiltrate the tumor, generating a tumor microenvironment and playing an important role in cancer progression. Inflammatory cells that infiltrate the tumor secrete cytokines and chemokines, inflammatory mediators, which activate immune networks and participate in the control of proliferation and survival of malignant cells, and processes such as angiogenesis and metastasis. Thus, elevated levels of various inflammatory mediators, such as TNF-α, IL33 / ST2 cytokines, chemokines such as CCL3 and CCL4 have been detected in different types of neoplasms, including CCR. The inflammatory reaction and changes in the levels of inflammatory mediators at the tumor site could account for the evolution of cancer, making them attractive the future predictive markers of disease or possible therapeutic targets. Therefore, in this review we emphasize in cytokines and chemokines involved in CRC and its association with carcinogenic mechanisms and tumor progression. 

Rev Hosp Clín Univ Chile 2017; 28: 36 - 43
Marjorie de la Fuente L., Marcela Hermoso R., Mario Abedrapo M., Katya Carrillo G., Sebastián López N.
El cáncer colorrectal (CCR) es el segundo cáncer más común en mujeres y el tercero en hombres a nivel mundial(1). En Chile el CCR alcanzó el 5,9% del total de las muertes por cáncer en el año 2010, siendo la segunda causa de muerte después del cáncer gástrico(2). La incidencia creciente del CCR a nivel mundial y la duplicación de su mortalidad en los últimos 20 años en Chile han estimulado esfuerzos múltiples en lograr un mejor entendimiento de sus mecanismos de carcinogénesis, proliferación, invasión y metástasis. 

La interacción entre las células tumorales y del estroma genera un microambiente favorable que promueve el reclutamiento de una variedad de células al tumor(3). De este modo, los tumores contienen una población heterogénea de células, tales como células madre, endoteliales, estromales y del sistema inmune, las que secretan distintas señales que pueden modular el crecimiento y progresión tumoral(4). El sistema inmune está involucrado en diferentes etapas y respuestas del proceso carcinogénico. En condiciones normales, la función principal del sistema inmune es reconocer y eliminar células extrañas al organismo, gracias a la participación de diversos tipos celulares, entre los que destacan los macrófagos, neutrófilos, mastocitos y linfocitos T y B, que secretan citoquinas y quimioquinas(3). Asimismo, el sistema inmune está encargado de controlar y eliminar células aberrantes, tal como las tumorales, lo que se conoce como inmunovigilancia; sin embargo, el sistema inmune también puede ejercer una función protumoral, promoviendo la proliferación de células aberrantes, la metástasis y angiogénesis(5,6). Es así como patologías caracterizadas por un proceso inflamatorio crónico tienen un riesgo aumentado de desarrollar cáncer, por ejemplo, el cáncer de colon derivado de enfermedades inflamatorias intestinales o el cáncer gástrico derivado de gastritis por Helicobacter pylori(7). De esta forma, el equilibrio entre la inmunovigilancia y la promoción tumoral es un proceso complejo y aún no muy bien definido. 

Las células inflamatorias que infiltran el tumor pueden secretar citoquinas y quimioquinas, que corresponden a mediadores inflamatorios que activan redes inmunológicas y que participan en el control de la proliferación y sobrevida de células malignas, angiogénesis, metástasis y transición epitelio mesenquima(8–10). 

Los cambios en los niveles de estos mediadores inflamatorios en el tumor podrían verse reflejados en los niveles plasmáticos de los pacientes. Por lo tanto, la detección de éstos en el plasma tiene el potencial de convertirse en un marcador no invasivo importante para la detección de tumor o la evolución de los pacientes con CCR(11,12). Por ejemplo, niveles séricos de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) elevados en el preoperatorio de pacientes con CCR están relacionados con el tamaño del tumor y niveles de antígeno carcinoembriogénico (CEA) elevados reflejan un pronóstico desfavorable(12). 

MEDIADORES INFLAMATORIOS Y CÁNCER
Las citoquinas y quimioquinas son moléculas solubles que modulan la respuesta inmune y pueden influenciar la progresión tumoral. Estos mediadores inflamatorios son proteínas de bajo peso molecular que permiten la comunicación célula-célula. Éstas pueden ser sintetizadas por células inmunes y del estroma, tales como fibroblastos y células endoteliales (Figura 1). La participación de estos mediadores inflamatorios ha sido demostrada en procesos de proliferación y supervivencia celular, activación de células inmunes y migración celular, por lo que pueden influenciar la progresión tumoral(8). Dependiendo del microambiente tumoral, las citoquinas pueden modular una respuesta antitumoral, pero durante la inflamación crónica, pueden también inducir la transformación celular y la malignidad. Este papel dual podría depender del balance de citoquinas pro o antiinflamatorias, sus concentraciones relativas, la expresión de receptores de citoquinas y el estado de activación de las células circundantes(13). A continuación, se expondrán los antecedentes de algunos mediadores inflamatorios y su papel en la carcinogénesis.


Figura 1. Microambiente tumoral. Las células tumorales interactúan con otras células del estroma, tales como fibroblastos, macrófagos y linfocitos. Estas células pueden secretar mediadores inflamatorios que podrían afectar la evolución del tumor. Esto hace que las células y moléculas del microambiente tumoral sean objetivo de estudio en la búsqueda de nuevos blancos terapéuticos. 


Factor de necrosis tumoral (TNF-
α)

TNF-α es un mediador inflamatorio que ha sido implicado en la carcinogénesis, debido a su participación en enfermedades inflamatorias crónicas que derivan en tumores(14). Si bien se reconoce a TNF-α como una citoquina proinflamatoria clásica, la evidencia sugiere un rol dual en la carcinogénesis. 

Niveles de TNF-α elevados inducen la síntesis de especies reactivas de oxígeno (ROS) y nitrógeno 38 Revista Hospital Clínico Universidad de Chile (RNS), que pueden generar mutaciones en el DNA, facilitando la tumorigénesis(15,16). De esta forma, TNF-α inducida en procesos inflamatorios crónicos ha sido relacionada con la carcinogénesis, por ejemplo, en lesiones preneoplásicas gástricas de pacientes H. pylori positivos(17,18); sin embargo, también existe evidencia contraria que relaciona a TNF-α con funciones antitumorales, es así como la administración exógena de TNF-recombinante causa la regresión de sarcoma en un modelo murino(19).

En el CCR niveles del mRNA de TNF-α elevados han sido identificados en el tumor en comparación con tejido adyacente, además un contenido de la citoquina aumentado está asociado con estadios avanzados (etapas III y IV)(20). Estudios in vitro han demostrado que TNF-α podría tener un efecto sobre las células tumorales o sobre las células del microambiente tumoral como los macrófagos. En un estudio con modelo murino de cáncer y células in vitro se demostró que el TNF-α generado por una línea celular humana, induce la expresión de diversas citoquinas murinas expresadas por los macrófagos, tales como CSF-1, VEGF-a y MMP-2 las que promueven el desarrollo tumoral(21). 

Interleuquina-6 (IL-6)
Un mediador inflamatorio ampliamente documentado en cáncer es IL-6. Esta citoquina promueve la invasión de células tumorales mediante transición epitelio mesénquima (EMT) en diversos tipos de tumor, tales como mama, ovario y cáncer de cabeza y cuello(22–24). La EMT corresponde a una transformación de la célula epitelial, caracterizada por la pérdida de expresión de moléculas de adhesión junto con la adquisición de marcadores mesenquimales, la que está relacionada con aumento de la motilidad, riesgo de metástasis y mal pronóstico en CCR(25). Un estudio con modelo animal demuestra que la activación del receptor de IL-6 induce la EMT mediante la fosforilación y activación del factor transcripcional oncogénico STAT3, quien reprime a miR-34a, un miRNA involucrado en la mantención del fenotipo epitelial(26). 

Por otro lado, se ha descrito que altos niveles de IL-6 promueven la expresión VEGF que actúa como un potente inductor de angiogénesis y promotor de metástasis(8,27). Niveles séricos de IL-6 y VEGF elevados correlacionan con estados avanzados del cáncer de colon(28). 

Vía de señalización IL -33/ST2

La IL-33 es una citoquina considerada un patrón molecular asociado a daño (DAMPs) o alarmina. Esta molécula se encuentra en el núcleo y el citoplasma de células endoteliales, fibroblastos y adipocitos(29), y activa una respuesta inflamatoria que ha sido estudiada en patologías tales como asma y colitis ulcerosa (CU)(30). 

Posterior a un daño celular, la IL-33 puede liberarse al medio extracelular, donde es reconocida por su receptor de membrana, el ST2L, e inducir la activación de factores transcripcionales tales como el NFκB, induciendo la respuesta inflamatoria de células como linfocitos T Th2, mastocitos, macrófagos o neutrófilos. El receptor ST2 se expresa principalmente como dos isoformas, las cuales son generadas por procesamiento alternativo. Una de estas es el receptor de membrana de IL-33 (ST2L) y la otra forma es una proteína soluble (ST2s) que actúa como decoy receptor(30). 

Existe evidencia contradictoria que destaca la participación del eje IL-33/ST2 en procesos tumorales. Por una parte se han identificado niveles elevados de IL-33 en suero de pacientes con carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico y cáncer pulmonar de células no pequeñas, que se correlacionan con mal pronóstico(31–33). También la forma soluble del receptor de IL-33 se ha identificado alterada en pacientes con cáncer. Es así como los niveles del receptor sST2 en pacientes con cáncer de mama fueron detectados elevados y correlacionan con marcadores de mal pronóstico tales como tipo histológico, estadio y tamaño tumoral(34). 

En cáncer de colon se ha identificado un alto contenido de IL-33 y ST2, en tejido tumoral, lo cual se asoció con tumores pobremente diferenciados(35). 

Por el contrario, también existe evidencia de que el eje IL-33/ST2L podría tener un rol supresor de tumores en cáncer de colon. Es así como un modelo de cáncer de colon en ratones knock-down para ST2L resulta en una progresión tumoral, asociado a una menor infiltración de células del sistema inmune al microambiente tumoral(36). 

Estos antecedentes hacen necesario poder determinar el real impacto que tendría la señalización de IL-33/ST2 en la progresión del cáncer de colon y su real valor clínico. 

Quimioquinas
Las quimioquinas son proteínas de tamaño pequeño, pertenecientes a la familia de las citoquinas, que tienen funciones pleiotrópicas, es decir, pueden inducir efectos en distintos tipos celulares. Las quimioquinas tienen un papel muy importante en la destinación y las funciones de las distintas células del sistema inmune, dado que pueden inducir la quimiotaxis celular, además de la secreción de citoquinas, de especies reactivas de oxígeno, proliferación y sobrevida celular(37–39). 

Se han reportado alteraciones en la expresión de quimioquinas y sus receptores en distintos tipos de cáncer. En el CCR, varias quimioquinas se encuentran sobre-expresadas, entre las que encontramos a CCL2 (MCP-1), CCL4 (MIP-1β), CXCL1 (GRO-α) y CXCL8 (IL-8)(9,40,41). 

Más específicamente, se ha sugerido que CCL2 induce la acumulación de macrófagos asociados a tumor en el CCR(9). En un modelo in vitro se demostró que CCL2 podía inducir la polarización de macrófagos a un perfil M2, que está asociado con funciones protumorales(42). Por otro lado, se ha demostrado que el receptor de quimioquinas CCR4 también puede cumplir un rol sobre la misma célula tumoral, promoviendo la migración y metástasis de líneas celulares de cáncer de colon(43). 

CONCLUSIONES
El CCR es uno de los cánceres más frecuentes y de alta mortalidad, tanto en Chile como en el mundo. A nivel nacional, estrategias público-privadas han sido desarrolladas con el objetivo de la detección temprana de nuevos casos de cáncer. Asimismo, especial esfuerzo deben ser destinados en la búsqueda de nuevos marcadores predictivos de la evolución de la enfermedad o de la respuesta a terapias, así como nuevos blancos terapéuticos. El microambiente tumoral formado por células estromales, células inmunitarias infiltrantes y células tumorales puede secretar factores que modulan la carcinogénesis. Una amplia evidencia apoya la participación de mediadores inflamatorios, secretados por células del microambiente tumoral, en eventos que conducen a la iniciación, promoción, invasión y metástasis del cáncer (Tabla 1). Por esta razón, lograr un mejor entendimiento del papel que juegan estos mediadores en el CCR, es esencial para identificar biomarcadores con posible valor pronóstico y establecer terapias personalizadas. 


Tabla 1. Tabla resumen de mediadores inflamatorios involucrados en cáncer Mediador inflamatorio P articipación en cáncer 


Agradecimientos
La figura fue diseñada usando Servier Medical Art en www.servier.com.

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Correspondencia:

Dr. Sebastián López Núñez

Departamento de Cirugía, Hospital Clínico Universidad de Chile

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562 2978 8334