Recientemente, se ha descrito que las alteraciones en el eje microbiota-intestino-hígado contribuyen en patogenia. En este último aspecto, se ha visto que los pacientes con MASLD presentan cambios en la composición y en el metabolismo de la microbiota intestinal, conocido como disbiosis. Estos cambios han sido asociados con una mayor permeabilidad intestinal y el aumento de translocación de productos bacterianos desde el intestino al hígado a través de la circulación enterohepática, promoviendo la inflamación hepática y sistémica.

Es así como la disbiosis contribuye a la progresión de la lesión hepática, la esteatohepatitis y la fibrosis, promoviendo la progresión del daño hepático. El estado de la microbiota intestinal depende de la ubicación geográfica de los individuos (debido a sus bases genéticas, el tipo de dieta y los estilos de vida de cada uno, entre otros). Los estudios de la microbiota en pacientes con MASLD son escasos en América Latina, por lo que su caracterización en pacientes chilenos resulta relevante en el avance en este conocimiento. El estudio de la relación entre los cambios de la microbiota intestinal y la presencia y avance del MASLD en pacientes reclutados desde el HCUCH resulta tremendamente contribuyente a la comprensión de esta relación en nuestra realidad geográfica.

La Dra. Caroll Beltrán, autora correspondiente de este estudio e investigadora principal del Laboratorio Inmunogastroenterología del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, señaló: “Nos planteamos como objetivo demostrar la presencia de disbiosis intestinal e identificar firmas microbianas en pacientes chilenos con enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica y establecer su relación con el avance del daño hepático. Este trabajo forma parte de una colaboración interdisciplinaria, en la que participaron no solamente gastroenterólogos e investigadores de nuestro Hospital, sino que también investigadores y colaboradores de la Facultad de Medicina, especialmente el Dr. Fabien Magne, académico del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM) y el Dr. Martin Gotteland, académico del Departamento de Nutrición. Incluyo la participación de estudiantes del programa Ayudante Alumno y de estudiantes del área de la Salud de nuestra Facultad y de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas. Este estudio fue posible gracias a un proyecto denominado Temas Libres OAIC de nuestro Hospital, cuyos recursos fueron complementados con insumos provenientes del financiamiento FONDECYT”.

La Dra. Beltrán comentó la inspiración de este estudio: “La investigación surgió a partir de nuestro interés en estudiar la interrelación del eje microbiota-intestino-hígado y su impacto en el desarrollo de enfermedades crónicas hepáticas. Pusimos foco en MALSD por ser una enfermedad de alta prevalencia en Chile, cuyo desarrollo está altamente asociado al síndrome metabólico y la obesidad, los que cada vez más van en aumento en nuestra población”.

“Además, MASLD se caracteriza por ser silenciosa, en donde el desarrollo progresivo de daño hepático está asociado a la presencia de una inflamación de bajo grado. En esta materia nos llamó la atención evaluar qué factores contribuyen, además de la dieta, a que algunos pacientes avancen a daños inflamatorios hepáticos mayores en comparación con otros que no lo hacen. De ahí surge investigar si existen firmas o patrones microbianos intestinales que caractericen diversas etapas de avance de la MASLD, que se asocien a procesos disbióticos proinflamatorios intestinales”.

Se reclutaron pacientes que cumplieron con los criterios diagnósticos de MASLD (criterios AASLD), realizados por un hepatólogo experto, mayores de 18 años, desde la Unidad de Gastroenterología del HCUCH, entre los años 2017 y 2022. El diagnóstico y clasificación de los pacientes se basó en los resultados de la elastografía transitoria (Fibroscan®) y/o la histología de la biopsia.

Se incluyó un grupo control de sujetos mayores de 18 años, sin antecedentes de enfermedad hepática y ausencia de esteatosis hepática, determinado mediante Fibroscan®. Se excluyeron aquellos cuyo consumo de alcohol fue mayor a 20 g/día, uso reciente de antibióticos o probióticos, antecedentes de cirugía digestiva, diabetes no controlada, embarazo, enfermedades crónicas, infección crónica por virus de la hepatitis C o B, u otras enfermedades hepáticas, además del uso de medicamentos asociados con el desarrollo de MASLD.

Se recolectaron muestras fecales de todos los participantes, y se extrajo en cada una de ellas el ADN mediante kit comercial. Se procedió a amplificar la región v3-v4 del gen 16S rRNA y los amplicones resultantes se secuenciaron utilizando la plataforma Illumina MiSeq. Luego de etapas de normalización y validación, se procedió al análisis y clasificación taxonómica utilizando DADA2 v1.22.0 pipeline software. Los análisis estadísticos fueron realizados a través de R, versión 4.1.2.

La Dra. Beltrán comentó: “Nuestros resultados fueron los esperados y proporcionan información valiosa sobre la interacción entre la microbiota intestinal y la patogénesis de MASLD. Ciertos taxones bacterianos se asociaron eficazmente con MASLD y la gravedad del daño hepático, lo que sugiere que podrían usarse para predecir la progresión de MASLD. Para ello se deben considerar algunas variables de confusión, como la edad y el índice de masa corporal (IMC), las que también influyen en la composición de la microbiota intestinal”.

“De manera importante, pudimos observar que MASLD se asocia con una disbiosis intestinal caracterizada por una alteración en las poblaciones bacterianas involucradas en el metabolismo de los ácidos biliares y la producción de ácidos grasos de cadena corta, ambos relacionados a la regulación de las funciones inmunes intestinales. Estudios futuros dirigidos a la investigación de los metabolitos bacterianos contribuirán al esclarecimiento de los mecanismos patogénicos de MASLD y el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas”, cerró.

A continuación, el reconocimiento a cada uno de los autores de esta investigación:

Dra. Caroll Beltrán, Dr. Juan Pablo Roblero, Dra. Alessandra Cassana, Prof. Dr. Martín Gotteland, Nut. Ms. Alejandra Zazueta, Bárbara Castro, Dr. Fabien Magne y Beatriz Gárate.

Descargue el archivo del estudio aquí.