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Rev Hosp Clín Univ Chile 2017; 28: 5 - 11
Valeria Maureira E., Tomás Pérez-Luco A., Valentín López F., Roberto Olivares C., Fernanda Ávila O.
La candidiasis invasora es una enfermedad emergente y potencialmente grave(1- 4). Se presenta particularmente en pacientes con factores de riesgo(1-3,5,6), tales como: cirugía previa, administración de antibioterapia de amplio espectro, uso de catéter venoso central (CVC), inmunosupresión y hemodiálisis(1,3,5-9). Clásicamente se relaciona a Unidad de Paciente Crítico, elevando mortalidad, estadía hospitalaria y costos asociados a la atención de salud(2,4,10). 

Su diagnóstico requiere alto índice de sospecha, ya que la clínica es indistinguible en relación con otras infecciones. Se presenta habitualmente en sangre, catéteres u otros, siendo la osteomielitis una manifestación poco común(3,6).

Si bien ha aumentado la incidencia de Candida parapsilosis en los últimos años(11), continúa siendo un agente infrecuente en infecciones óseas(1), pero relevante, puesto que implica manejo especial(4,11). En este contexto se presenta el siguiente caso. 

Caso clínico
Mujer de 70 años con antecedentes de diabetes mellitus tipo 2 insulino requiriente, nefropatía diabética y enfermedad renal crónica en hemodiálisis desde 2012 por catéter tunelizado, retinopatía diabética, hipertensión arterial, dislipidemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cáncer de mama izquierdo operado y dolor dorsal en estudio, en tratamiento con prednisona y tramadol. 

Presenta 6 meses de dolor de inicio insidioso, ubicado en región interescapular e irradiado a tórax anterior y región lumbar, mayor a izquierda, de carácter punzante/lancinante, intensidad en aumento progresivo hasta 8/10 en reposo, que se exacerba con los movimientos. En los días previos a la consulta se agrega debilidad de extremidades inferiores, parestesias e impotencia funcional que le impiden acudir a sesión de hemodiálisis. Refiere además baja de peso no cuantificada, estimada en 10 kg en el último año. 

Consulta en enero en nuestro centro, donde se describe con compromiso del estado general, disneica y con sensación de debilidad. Se objetiva afebril, taquicárdica (102 lpm), hipertensa, desaturando hasta 80%. Al examen físico se encuentra somnolienta, con yugulares ingurgitadas y crépitos bibasales a la auscultación pulmonar. Presenta además disminución de fuerza en extremidades inferiores y reflejos osteotendíneos abolidos a izquierda. 

Se solicitan exámenes de laboratorio, destacando hiperkalemia de 7,1 mEq/L, hemoglobina de 15,4, niveles de leucocitos de 5.300 (segmentarios 61%, sin formas inmaduras, eosinófilos 3% y linfocitos 30%), PCR de 21,3 mg/L (N: <10), VHS de 2, BUN 67,1 mg/dL (N: 10-20) y creatinina plasmática 8,6 mg/dL (N: <1.0). Se realizan hemocultivos y electrocardiograma que evidencian ondas T picudas en derivadas V1 a V3. Se interpreta como síndrome urémico agudo, por lo que se ingresa a Unidad Nefrológica Continua para terapia de sustitución renal de urgencia, la cual se inicia sin incidentes. 

Como estudio de disnea se solicita angioTAC de tórax que se informa sin defectos de llene en el árbol arterial pulmonar compatibles con tromboembolismo pulmonar, cámaras cardíacas de tamaño conservado, grandes vasos mediastínicos permeables, ateromatosis cálcica aórtica y de vasos supraaórticos. No se pesquisan linfonodos mediastínicos. Árbol tráqueo-bronquial principal permeable. Además se describe extensa lesión osteolítica en el cuerpo vertebral de T3 y fractura con aplastamiento anterior del cuerpo vertebral de T2 (Figura 1). 


Figura 1: TC columna. Marcada esclerosis cuerpo vertebral T2 con compromiso del espacio discal y severo acuñamiento del remanente del cuerpo vertebral de T3. Partes blandas con finas calcificaciones que realzan heterogéneamente con contraste. Sugerente de espondilodiscitis. 

Se amplía estudio con una resonancia magnética de columna completa con gadolinio, donde se observa severa disminución de altura de los cuerpos vertebrales de T2 y T3, asociado a edema óseo y de partes blandas subyacente al ligamento longitudinal anterior y espacio epidural del canal raquídeo, por anterior y posterior, con compromiso del disco que determina severa raquiestenosis (Figura 2).

Figura 2: Resonancia magnética columna. Severa disminución de altura de los cuerpos vertebrales de T2 y T3 con edema óseo y componente de partes blandas subyacente al ligamento longitudinal anterior y en el espacio epidural del canal raquídeo, además de compromiso del disco. Severa raquiestenosis.

A las 72 horas se informan hemocultivos positivos para Cándida parapsilosis por lo que se efectúa fondo de ojo y ecocardiograma transesofágico, los cuales no evidencian retinitis ni signos sugerentes de endocarditis, respectivamente. De este modo, se inicia caspofungina (50 mg al día EV) y fluconazol (200 mg al día VO), recomendado por equipo de Infectología. 

Equipo de Traumatología efectúa una fijación de columna de C5 a T1 y T4 a T8, con desbridamiento quirúrgico de la lesión, encontrando cuerpos vertebrales de T2 y T3 y el disco intervertebral necróticos sin presencia de pus ni cáseum. El cultivo de tejido a las 48 horas informa crecimiento de C. parapsilosis y en la biopsia describen osteomielitis crónica con sinovitis crónica proliferativa sin evidencias de malignidad. 

La paciente evoluciona favorablemente en lo infeccioso, con parámetros inflamatorios a la baja, negativización de hemocultivos al cuarto día de tratamiento y buena respuesta clínica. Se completan 14 días de tratamiento antifúngico asociado y se planifica mantener profilaxis con fluconazol oral por 6 meses. Dada la estabilidad clínica se decide el alta. 

DISCUSIÓN
Las candidiasis invasoras son unas de las principales causas de infección del torrente sanguíneo asociadas a la atención de salud a nivel terciario(2,12). En las últimas décadas se han destacado por su carácter emergente y significativa mortalidad asociada(1-4), entre un 40 a 60% en pacientes adultos en UCI(10). 

Históricamente la especie aislada con mayor frecuencia en casos de candidemia era Candida albicans, pero se ha demostrado un aumento en la prevalencia de especies no-albicans, a las que se le atribuyen cerca del 50% de las candidemias(1,12). Una de estas especies emergentes es Candida parapsilosis, transformándose en la segunda especie en frecuencia en nuestro país (11). 

C. parapsilosis sensu lato es un complejo de levaduras del género Candida que comprende tres especies (C. parapsilosis sensu stricto, C. orthosilopsis y C. metapsilosis). Algunas de las características distintivas de estas especies son su asociación a factores de riesgo, como el uso de CVC y alimentación vía parenteral(4,7), debido a su capacidad de sintetizar biofilms en los dispositivos invasivos(7) y de poseer una mayor concentración inhibitoria mínima in vitro para equinocandinas que otras especies de cándida(4,11). 

La candidemia es la manifestación más común de candidiasis invasora; sin embargo, se ha descrito su presentación como osteomielitis en menor proporción(3,6). Ésta suele afectar en un 68% de los casos al esqueleto axial(1,12,13), siendo la columna lumbar el sitio de infección aislado con mayor frecuencia, seguido de la columna torácica(1). No es infrecuente pesquisar más de un foco de infección ósea(1,12). 

La principal vía de diseminación es la hematógena con una latencia de meses a años(1,3,12). Los principales factores de riesgo son el antecedente de cirugía, administración de antibióticos de amplio espectro, uso de CVC, inmunosupresión(1) y hemodiálisis(5,6,8,9) que coinciden con los descritos para candidemia(2,3,6). 

La manifestación clínica principal de la osteomielitis por Candida es el dolor local, presente en un 90% de los casos(13), con sensibilidad al tacto, eritema y edema, de inicio insidioso y curso crónico, de semanas a meses de duración(12,13), a veces acompañado de limitación funcional o drenaje espontáneo de pus en menos de un tercio de los pacientes(13). La fiebre es un hallazgo inconstante, ausente en un 69% de los casos y no suele asociarse a elevación significativa de los parámetros inflamatorios, con valores promedio de 10.900 glóbulos blancos/ mm3 y PCR 8,8 mg/dL (mayor en osteomielitis vertebral), destacando un valor promedio de VHS de 65 mm/hr(13). 

Las imágenes son un pilar fundamental en el estudio de esta patología, particularmente el escáner y la resonancia magnética que permiten sospechar una osteomielitis/espondilodiscitis y evaluar complicaciones locales, puesto que los hallazgos en la radiografía de columna son tardíos(9,13); sin embargo, no existen hallazgos específicos que puedan orientar al agente etiológico(8,9,14). 

El diagnóstico de la osteomielitis por Candida al igual que el del resto de las candidiasis invasoras, suele ser un desafío(10), debido principalmente a la inespecificidad de los hallazgos clínicos, de laboratorio e imagenológicos(9,10,13), lo que obliga a sospechar el diagnóstico en base a factores de riesgo. Por otra parte, un diagnóstico oportuno es primordial para evitar complicaciones como colapso vertebral, aparición de síntomas neurológicos y formación de abscesos paravertebrales o en el espacio epidural(5,6,14). 

El diagnóstico de certeza requiere aislar el agente en el tejido infectado(10), lo que supone grandes dificultades en la práctica clínica, dado la localización del foco de osteomielitis y la condición basal del paciente(10). En este contexto se ha planteado la punción con aguja fina como un paso previo a la biopsia(3,8,9). 

Debido a esto, los hemocultivos cobran particular relevancia por su fácil acceso, a pesar de tener una sensibilidad cercana al 50%(3,10,12). Es primordial aislar e identificar la especie de candida, puesto que poseen distintos espectros de susceptibilidad a los antifúngicos(3,5,9), aún más si tenemos en cuenta el aumento de casos por Candida no albicans en el último tiempo(2,13). 

Con el objetivo de evitar el retraso en el inicio de la terapia antifúngica, se han estudiado otros métodos diagnósticos basados en la identificación de marcadores biológicos, tales como el manano (antígeno inmunopredominante en la pared celular de cándida)(15) y su anticuerpo, y β-1,3-D-glucano que funciona como marcador de micosis invasora inespecífica, cuyas principales limitaciones son el estudio de pacientes inmunodeprimidos y la presencia de altas tasas de falsos positivos e inespecificidad, respectivamente(15). 

También se han evaluado las ventajas de reacción de polimerasa en cadena para Candida en muestras de sangre, la cual ha mostrado gran sensibilidad y especificidad (95 y 92%), resultando útil para el diagnóstico precoz de candidemia y evitar la postergación del inicio de terapia antifúngica(16); sin embargo, hasta ahora no se han estandarizado las metodologías de identificación(12). 

Una vez instaurado el tratamiento, el pronóstico es bueno con un 91% de respuestas favorables, reportando cura de la enfermedad en cerca de un 80% los casos(1,9), con una mortalidad atribuible del 6%(1), significativamente menor que la mortalidad atribuible a otras especies de Candida (24% vs 46%)(2). 

En pacientes no neutropénicos con candidemia y/o infección osteoarticular por Candida, la recomendación de tratamiento más compartida en la literatura actual es el uso de una equinocandina por sobre la terapia convencional con anfotericina B y fluconazol, dado que este antifúngico presenta menor cantidad de efectos adversos, mayor rango de seguridad y facilidad de administración (una dosis diaria sin requerir ajuste en caso de deterioro de la función renal o diálisis), actividad fungicida temprana y mejor respuesta(17-19). 

La dosis de equinocandina recomendada es, por ejemplo, caspofungina 70 mg de carga y luego 50 mg diarios, pudiendo realizar la transición a la administración vía oral de fluconazol luego de completar 14 días de tratamiento, siempre que el paciente se encuentre estable clínicamente, la especie aislada sea susceptible y se hayan obtenido hemocultivos de control negativos posterior al inicio de la terapia(13). Se sugiere la prolongación del tratamiento por un período entre 6 a 12 meses(12,13,19). 

Candida parapsilosis presenta CIM in vitro para equinocandinas más alta que otras especies del género Candida, no obstante, no hay estudios que hayan reportado una superioridad en resultados clínicos al emplear otros antifúngicos como terapia inicial(12). 

En casos que presentan factores de riesgo como presencia de CVC o alimentación parenteral y se tenga sospecha de que sea el posible foco infeccioso, se recomienda su retiro y toma de muestra para cultivo(17,20). 

Se sugiere la debridación quirúrgica complementaria a la terapia antifúngica en casos que presenten déficit neurológicos, inestabilidad de columna, grandes abscesos o empeoramiento o persistencia de los síntomas durante la terapia antimicrobiana(3,13). 

CONCLUSIONES
La infección invasora por Candida parapsilosis, a pesar de estar aumentando en los últimos años, sigue siendo infrecuente, aún más como causal de osteomielitis. Por su inespecificidad de manifestaciones tanto clínicas como analíticas, la osteomielitis candidiásica debe ser sospechada en un paciente con dolor óseo y factores de riesgo, como lo son el antecedente de una cirugía, el uso de antibióticos de amplio espectro, la utilización de CVC o inmunosupresión. 

La paciente presentada en este artículo es usuaria de hemodiálisis por CVC, característica que comparte con otros casos publicados, por lo que se sugiere tener en cuenta las enfermedades por Candida al momento de enfrentarse a un paciente en esta condición. 

Las imágenes tienen un rol fundamental en el estudio de esta patología, a pesar de que no se han identificado hallazgos que permitan sospechar una etiología específica. El gold standard diagnóstico continúa siendo el cultivo de tejido de la lesión. 

El manejo actualmente recomendado es la terapia inicial con equinocandinas por dos semanas, seguido de tratamiento vía oral con fluconazol por un promedio entre 6 a 12 meses, según la evolución del paciente. 

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