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Rev Hosp Clín Univ Chile 2019; 30: 3 - 11
Daniel da Costa G., Claudia Defilippi G.

Helicobacter pylori (HP) es la infección humana crónica más extendida a nivel mundial, afectando al 50% de la población, la cual puede llegar a 90% en países en desarrollo y, a 20% en países desarrollados.
Desde su descubrimiento y asociación con patología gastroduodenal en 1982 por Warren y Marshall, se ha desarrollado una intensa investigación y compresión de su rol patogénico, lo que ha beneficiado a millones de personas en el mundo, surgiendo en la actualidad la recomendación de erradicar a toda persona infectada(1) con el propósito de prevenir el cáncer gástrico en zonas de alta prevalencia como Chile(2). Este patógeno se asocia a cáncer gástrico, úlcera péptica, erosiones gástricas, dispepsia, halitosis(3), hiperemesis gravídica(4), anemia ferropénica idiopática, púrpura trombocitopénico idiopático y déficit de vitamina B12. 
En esta revisión de HP se discutirá su epidemiología, su rol patogénico, su diagnóstico y tratamiento según recomendaciones internacionales y nueva evidencia nacional que sugiere la necesidad de cambiar los clásicos esquemas de erradicación. 

EPIDEMIOLOGÍA
HP se transmite principalmente de persona a persona, por vía fecal oral, orooral o gastrooral. En el año 2007 mediante serología se estableció una prevalencia nacional de infección por HP de 73%(5). En pacientes derivados para endoscopía digestiva alta, el Hospital Clínico Universidad de Chile en el año 2005 reportó una prevalencia determinada por test de ureasa de 44,9%(6) y en el año 2015, de 28,9%(7) (Tabla 1). Esta significativa disminución de 16% en 11 años puede deberse a varios factores, como la indicación universal de erradicación de HP, la mejoría del nivel socioeconómico, el uso masivo de inhibidores de la bomba de protones y al envejecimiento de la población(7). 

Tabla 1. Prevalencia de infección por Helicobacter pylori en Chile publicada en los últimos 15 años

ROL PATOGÉNICO
HP es la causa más importante de cáncer gástrico, gastritis y úlcera péptica(1,2). El cáncer gástrico en Chile es la primera causa de muerte por cáncer en hombres y la tercera en mujeres(8), estando su mortalidad directamente relacionada con la distribución regional de la prevalencia de esta infección(5). Esto apoya la definición de la OMS de HP como un carcinógeno tipo I. Existen múltiples investigaciones que han logrado demostrar la asociación entre infección por HP y el cáncer gástrico(9-13), la cual es producida por la inflamación local y sistémica, humoral y celular que genera HP y que inicia la conocida cascada de Correa de gastritis aguda, gastritis crónica, gastritis crónica atrófica, metaplasia intestinal y displasia(14). La colonización gástrica por HP es una enfermedad infecciosa independiente de los síntomas y complicaciones que pueda producir(2). Estudios recientes han logrado demostrar reducción en la incidencia de cáncer gástrico mediante la erradicación de HP, la cual tiene un mayor impacto en zonas de mayor incidencia de cáncer gástrico(15-18). En zonas de alta incidencia de cáncer gástrico, como Japón, se ha estimado un número necesario a tratar de 15(17). Es posible que el número necesario a tratar en Chile sea similar. Es así como el consenso de Maastricht V considera a HP como el principal factor etiológico de cáncer gástrico, el cual puede ser prevenido mediante la erradicación precoz antes de la aparición de las lesiones premalignas como gastritis crónica atrófica, metaplasia intestinal y displasia(2).
Años atrás era reconocido el hecho de que las úlceras pépticas tendían a recurrir y los pacientes debían mantener tratamiento de supresión ácida. Hoy en día, el tratamiento de la úlcera péptica es la erradicación de HP con una disminución de la recurrencia de úlcera duodenal de 67% a 6% y, de úlcera gástrica, de 59% a 4%(19), sin necesidad de mantener la supresión ácida; sin embargo, con uso asociado de antiinflamatorios no esteroidales, la sola erradicación de HP es insuficiente para prevenir la recurrencia y se sugiere la mantención de la supresión ácida(20). 
La dispepsia funcional es un cuadro clínico caracterizado por plenitud postprandial, saciedad precoz, dolor y ardor epigástrico, que no es explicada por enfermedad orgánica, por lo que requiere estudio mediante endoscopía digestiva alta(21). Dentro de las enfermedades orgánicas que deben descartarse, están la úlcera péptica, el cáncer gástrico, la enfermedad biliopancreática, medicamentos y la gastritis asociada a HP. En los estudios de dispepsia que incluyeron la gastritis asociada a HP, se observó que la erradicación de HP logró una mínima, pero significativa reducción de los síntomas en estos pacientes (10%), la cual fue mayor en regiones con alta prevalencia de la infección(22). 
En los últimos años tanto los criterios de Roma IV(21) como el Consenso Global de Kyoto, separan el término dispepsia funcional de gastritis por HP. En todo paciente con dispepsia se recomienda la realización de una endoscopía digestiva alta y el diagnóstico de dispepsia funcional requiere que no existan lesiones endoscópicas y que el paciente sea HP negativo. Si existe gastritis por HP, esta debe ser tratada mediante la erradicación de la infección(2). 
HP también se asocia a anemia ferropénica idiopática, púrpura trombocitopénico idiopático y déficit de vitamina B12. La erradicación de HP aumenta los niveles de hemoglobina, en particular en aquellos pacientes con anemia moderada y severa(24). En algunos pacientes con púrpura trombocitopénico idiopático, la erradicación de HP logra aumentar los recuentos de plaquetas, cuyo efecto es mayor en países con alta prevalencia de la infección y en aquellos con gastritis crónica atrófica. Por este motivo, la Sociedad Americana de Hematología recomienda buscar y erradicar a HP en esta condición(25). Así también, algunos estudios han demostrado asociación entre la infección por HP y malabsorción de vitaminas, incluyendo déficit de vitamina B12(26). 

DIAGNÓSTICO
Debido a la importancia de la infección por HP, su diagnóstico debe ser realizado de forma correcta y eficiente. Existen diferentes pruebas diagnósticas las que se dividen en invasivas y no invasivas. 
Los exámenes invasivos implican la realización de una endoscopía digestiva alta para toma de muestras gástricas y realización de test de ureasa e histología. En el Hospital Clínico Universidad de Chile se utiliza el test de ureasa rápido al 10% p/v en tubo Eppendorf, el cual utiliza el rojo fenol como indicador de pH para detectar la hidrólisis de la urea cuando está presente la enzima ureasa producida por HP. Esta solución es fabricada por el Laboratorio de Gastroenterología del mismo Hospital, con referencias de sensibilidad de 83%, 97% y 98% y especificidad de 86%, 99% y 99% en las distintas series(27-29). Además están disponibles en el mercado kits comerciales para su detección con sensibilidad y especificidad de 95%. 
La histología utiliza tinción de Giemsa para visualizar al bacilo. Tanto el test de ureasa rápido como la tinción de Giemsa requieren de una adecuada carga bacteriana para lograr demostrar la infección, por lo que condiciones que disminuyen el número de bacterias a menos de 104, pueden resultar en falsos negativos(30). Estas condiciones incluyen el uso de 6 inhibidores de bomba de protones, uso concomitante de antibióticos, gastritis crónica atrófica, metaplasia intestinal y hemorragia digestiva. Las dos primeras condiciones se han vuelto un problema en el diagnóstico de la infección HP, ya que se ha descrito que hasta el 70% de los pacientes que asisten a endoscopía están tomando inhibidores de bomba de protones con una reducción de la sensibilidad del test de ureasa y de la histología a 70% (30% de falsos negativos)(30). 
Los test no invasivos para detección de HP, como el test de urea con C13 o C14 en aire espirado y el antígeno de HP en deposiciones, también disminuyen su sensibilidad con el uso de inhibidores de bomba de protones y de antibióticos (Figura 1). Al igual que las guías de Maastricht V, recomendamos en lo posible suspender los inhibidores de bomba de protones dos semanas y los antibióticos cuatro semanas previo a cualquiera de estos exámenes diagnósticos invasivos o no invasivos con el fin de evitar falsos negativos. En el caso de no poder suspenderlos, el clínico que solicita el examen diagnóstico como el que lo recibe deberían estimar la posibilidad de un falso negativo. 


Figura 1. Efecto del uso de inhibidores de la bomba de protones en el diagnóstico de la infección por Helicobacter pylori
Efectos de los inhibidores de bomba de protones en la sensibilidad diagnóstica de los diferentes test. El test de ureasa reduce sensibilidad de 95% a 60%; la histología, de 98% a 60%; el cultivo de 60% a 30%; el test de aire espirado con urea, de 98% a 62%; el antígeno de HP en deposiciones, de 90% a 65% (adaptado referencia 30).

Actualmente se recomienda solicitar test de ureasa a toda endoscopía digestiva alta con el fin de obtener un diagnóstico rápido de la presencia de infección por HP. La práctica de tomar test de ureasa sólo ante el hallazgo de úlcera péptica o erosiones, ha quedado obsoleta con la reciente evidencia de que la infección por HP es un factor de riesgo para cáncer gástrico y su erradicación antes de la aparición de lesiones premalignas gástricas, como atrofia y metaplasia intestinal, logra disminuir la tasa de esta neoplasia. Durante la endoscopía, se recomienda tomar muestras de antro y de cuerpo para test de ureasa, lo cual debería quedar explicitado en el informe de endoscopía. 

TRATAMIENTO
El objetivo del tratamiento de erradicación del HP es lograr una tasa de curación mayor o igual al 90%. Cualquier esquema de terapia con efectividad inferior a este valor debe ser considerado inaceptable y evitado como prescripción médica. Existen varios factores a considerar en la elección de la terapia, siendo los más importantes la resistencia local a antibióticos y la adherencia a la terapia. Factores menos importantes son la dosis, la duración y el intervalo de los antibióticos. 
En relación a la adherencia a la terapia, la relación médico paciente es fundamental, en el sentido de explicar la importancia de la erradicación, que la erradicación no tiene una urgencia inmediata y que pueden presentarse efectos adversos de los antibióticos, principalmente gastrointestinales. Aunque los antibióticos pueden producir malestar abdominal, diarrea o náuseas, se debe intentar completar el tratamiento de 14 días y sólo suspender ante presencia de dispepsia intolerable u efectos adversos severos como reacciones alérgicas. 
El factor más importante para elegir la mejor terapia de erradicación de HP es la resistencia local a antibióticos. Tanto Maastricht V.(2) como el Consenso de Toronto de Tratamiento de Infección por HP(31) recomiendan no usar terapia triple con claritromicina (inhibidor de bomba de protones + amoxicilina + claritromicina) en zonas con resistencia superior a 15% a este fármaco. La presencia de resistencia a la claritromicina determina diferencias muy significativas en los resultados de la erradicación: en cepas susceptibles 88%, mientras que en cepas resistentes, sólo 14% en series internacionales(32). En el año 2007, el HCUCH encontró una resistencia local a claritromicina medida mediante antibiograma de 20%(33), mientras que en el mismo centro se encontró una resistencia local medida mediante reacción de polimerasa en cadena (PCR) de 46% en el año 2015(34) y 34%, en el año 2016(35). Si consideramos un nomograma (Figura 2), donde la erradicación con terapia triple en cepas susceptibles es 88% y en cepas resistentes es 14%, y considerando una resistencia a claritromicina de 46% en nuestro medio, se predice una erradicación de sólo 54% con este esquema, lo que es considerado inaceptable. Por lo tanto, esto nos lleva a plantear que la terapia triple con claritromicina no debiera ser usada como terapia de erradicación de primera línea en nuestros pacientes. 

Figura 2. Nomograma que predice la tasa de erradicación de HP con terapia triple con claritromicina
Considerando una resistencia local a claritromicina de 46%, es posible predecir una tasa de erradicación de HP con terapia triple con claritromicina de sólo 54%, lo que se considera inaceptable.

Lo ideal sería realizar test de susceptibilidad antibiótica mediante cultivo y antibiograma o técnicas de biología molecular a todos los pacientes infectados con el fin de realizar un tratamiento a la medida (tailored therapy). Debido a que esta situación no es factible, guías internacionales recomiendan terapia empírica cuádruple con bismuto en regiones con disponibilidad de este fármaco (tanto subsalicilato o subcitrato de bismuto), mientras que terapia concomitante sin bismuto (inhibidor de bomba de protones + amoxicilina + claritromicina + metronidazol) en regiones sin disponibilidad del fármaco (Figura 3). 

Figura 3. Tratamiento de erradicación de Helicobacter pylori

La terapia cuádruple con bismuto no se ve afectada por la resistencia a claritromicina y a pesar de la existencia de resistencia a metronidazol, su efectividad disminuye parcialmente, ya que la resistencia in vitro a metronidazol sobreestima la resistencia in vivo. A pesar de que no existen trabajos realizados en Chile, en un estudio en Italia con 202 pacientes se reportó una adherencia completa a terapia cuádruple con bismuto de 97% y tasa de erradicación por intención de tratar de 92%. Sus principales efectos adversos fueron malestar general (19,8%), fatiga (15,8%), náusea (6,9%), dolor epigástrico (3,5%), vómitos (1,5%) y diarrea (1,5%), ninguno de ellos graves (36). En Chile está disponible a la venta el subsalicilato de bismuto 262 mg. 
En Chile se ha estudiado prospectivamente la terapia concomitante como tratamiento de primera línea, con tasa de erradicación de 92%(37), mientras que la terapia cuádruple con bismuto no ha sido estudiada. Por lo tanto, recomendamos de primera línea la terapia concomitante y de segunda línea, la terapia cuádruple con bismuto. 
En caso de fracaso a la terapia concomitante y/o la terapia cuádruple con bismuto, se recomienda confirmar la adherencia y nunca repetir la misma terapia, aunque haya sido subóptima (menor a 14 días). De tercera línea recomendamos terapia triple con levofloxacino (inhibidor de bomba de protones + amoxicilina + levofloxacino). 
La erradicación de HP post tratamiento siempre debería controlarse, al menos 4 a 6 semanas después de completado el tratamiento. Durante este período, el paciente no debe recibir antibióticos ni inhibidores de la bomba de protones, ya que bajan la sensibilidad de los métodos no invasivos de control de erradicación, como el antígeno de HP en deposiciones y el test espiratorio con C13 o C14.
La recurrencia post tratamiento es poco frecuente, siendo de 1,45% al año en países desarrollados y 12% al año en países en desarrollo. Ésta incluye la recrudescencia (reaparición de la misma cepa de HP) y reinfección (infección por una cepa diferente). La primera comprende la mayoría de los casos y se concentra en el primer año post tratamiento, mientras que la segunda es muy poco frecuente. 

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
1. Todo paciente con infección por HP debe ser erradicado.
2. En pacientes chilenos se justifica realizar test de ureasa en toda endoscopía digestiva alta, aunque el paciente sea asintomático y no existan hallazgos patológicos endoscópicos. 
3. La prevalencia de infección por HP en Chile ha disminuido.
4. HP se asocia a cáncer gástrico y su erradicación antes del desarrollo de lesiones premalignas lo previene. 
5. El diagnóstico de dispepsia funcional requiere excluir la gastritis por HP.
6. Los inhibidores de la bomba de protones afectan el rendimiento diagnóstico de HP, por lo que se recomienda suspenderlos al menos 14 días antes. 
7. La alta resistencia local a claritromicina predice una tasa de erradicación con esquema clásico de terapia triple con claritromicina de sólo un 54%. 
8. De primera línea recomendamos terapia concomitante.
9. De segunda línea recomendamos terapia cuádruple con bismuto.
10. De tercera línea recomendamos terapia triple con levofloxacino.
11. La erradicación de HP debería controlarse al menos 4 a 6 semanas después de completado el tratamiento. Por su amplia disponibilidad recomendamos el antígeno de HP en deposiciones, el cual debe tomarse sin uso de inhibidores de bomba de protones ni antibióticos. 

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Dr. Daniel da Costa Gidi

Sección de Gastroenterología, Departamento de Medicina, HCUCH

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