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Rev Hosp Clín Univ Chile 2019; 30: 231 - 7
M. Antonieta Guzmán M. Rocío Tordecilla F., M. de los Ángeles González G.
En el siguiente archivo se describe el caso de una alergia a betalactámicos pediátrica. Esta es una condición sobrediagnosticada en el mundo, debido a la baja implementación de pruebas diagnósticas. Con este documento se demostrará cómo la implementación de estas en el Hospital Clínico Universidad de Chile lleva al diagnóstico y con este se puede realizar una indicación adecuada a los resultados obtenidos. Además, se realizará una breve revisión bibliográfica respecto al tema.

CASO CLÍNICO
Paciente de 8 años consulta en marzo 2018 con la siguiente historia:
• A raíz de otitis febril, en enero de 2017 tomó amoxicilina e ibuprofeno indicados por 10 días. Al séptimo día de uso, presentó cuadro de prurito cutáneo y posterior erupción generalizada de inicio facial. El paciente había tomado previamente amoxicilina e ibuprofeno con buena tolerancia. Se indicó la suspensión de los fármacos y el uso de antihistamínicos orales, cediendo el cuadro en 24 horas. Paciente sin otros antecedentes.
• En agosto de 2017 presentó cuadro de amigdalitis aguda y volvió a recibir amoxicilina y con la tercera dosis presentó erupción facial pruriginosa que cedió con la suspensión del medicamento y con antihistamínicos orales. Entre ese episodio y la consulta había tomado ibuprofeno sin problemas.

Posteriormente, se efectuó protocolo betalactámicos en nuestro Centro de Alergias con los siguientes resultados: 
• Prick test con determinantes mayor PPL, determinante menor bencilpeniloato, determinantes amoxiloil y clavulanato (Diater® España): negativos. 
• Prick test con penicilina sódica, ampicilina, amoxicilina, cefotaxima y cefuroxima: negativos.
• Intradermorreacciones con determinante mayor PPL, determinantes amoxiloil y clavulanato y con presentaciones parenterales de los medicamentos (penicilina sódica, ampicilina, cefotaxima y cefuroxima): negativos. 
• Intradermorreacción determinante menor bencilpeniloato: positivo. 
Dado este resultado, se le prohíben los betalactámicos en el futuro.

DISCUSIÓN
Los antibióticos ß-lactámicos son un grupo de fármacos compuestos por penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, monobactámicos y clavanatos. Están compuestos por un anillo ß-lactámico unido a otra estructura que varía según subgrupo, ya sean otro anillo, cadenas laterales o ausencia de otra estructura. Las reacciones alérgicas pueden ser inmediatas, aceleradas (menos de 1 hora desde exposición y desde 1 hora a 72 horas, respectivamente) y retardadas que se presentan posterior a 72 horas del inicio de la exposición(1). 

Las reacciones alérgicas se pueden dar por el propio antibiótico o su metabolito. Entre los metabolitos destacan el bencilpeniciloil o peniciloil o determinante mayor, y los determinantes menores entre los cuales están ácido penciloico, penicilenato, penicilanil, penamaldato, penaldato, d-penicilamida y penicoil. Además, se dispone en la actualidad de los determinantes antigénicos amoxiloil y clavulanato. Estos son usados para la realización de pruebas cutáneas(1). En cuanto a determinantes menores de las penicilinas, los actuales kit comerciales solo contienen benzilpeniloato (DIATER España). 

En el Centro de Alergias de la Sección Inmunologia, Alergias y VIH de nuestro Hospital Clínico, disponemos de estos reactivos para diagnóstico molecular in vivo, que utilizamos en pruebas cutáneas.

Los ß-lactámicos son uno de los principales antibióticos usados en la práctica médica. Según reportes en EE.UU, por cada 1.000 pacientes ambulatorios a 248 de ellos se les prescribe penicilina o algún tipo de cefalosporina. Aproximadamente un 8% de la población de EE.UU tiene un diagnóstico no confirmado a través de pruebas diagnósticas de alergia a penicilina y un 1% para alergia a cefalosporinas. De estos, en sólo 2,8% se confirmó el diagnóstico de alergias a penicilinas mediadas por IgE(2). En un estudio realizado en 11 países latinoamericanos sobre anafilaxia inducida por medicamentos, los ßlactámicos serían el segundo grupo farmacológico en producir anafilaxia por drogas, diagnosticados por pruebas clínicas o de laboratorio(3). 

En niños los antibióticos ß-lactámicos son una de las principales causas de consulta por alergia relacionada a medicamentos, siendo responsables de un 81% de estas(4). La prevalencia de alergia a ß-lactámicos en niños no es clara y se describen rangos entre 2 al 10% aproximadamente(4-6). Por otra parte, dentro de los pacientes estudiados, sólo en 7,92% de los casos se confirma la alergia. Las reacciones inmediatas y no inmediatas constituirían 14,52% y 85,48% de los casos, respectivamente(6). Otros estudios muestran que las reacciones retardadas mediadas por linfocitos T tendrían una prevalencia aún más baja en niños, comparado con adultos (7). 

En un estudio canadiense retrospectivo de 306 pacientes pediátricos, se describe una prevalencia de alergia tipo I a ß-lactámicos de 0,7%, de los cuales 0,3% tuvo un test intradérmico positivo, un 0,3% reaccionó sólo a la prueba de provocación oral y 1,3% reaccionó a una prueba de reprovocación oral, la que fue realizada por lo menos 6 semanas después de la reacción. Además, 1,9% de los pacientes consultaron por una reacción severa tardía(8,9). Las reacciones alérgicas de tipo retardadas más comunes son rash maculopapular entre 20 a 80% y urticaria/ edema entre 20 a 30%(10). 

En otro estudio, con prueba de provocación oral a 96 pacientes, con test cutáneos negativos y con historia de reacción no inmediata, 95 de ellos toleraron cefaclor en formulación pediátrica y uno solo tuvo una reacción con ésta, que no logró ser replicada con cefaclor común. Familiares se negaron al estudio de la sustancia causal, por lo que no se logró identificar(11). 

Respecto al riesgo de un niño a tener alergia a antibióticos, se describe como significativamente mayor, hasta 15 veces más, en hijos de padres alérgicos a este tipo de medicamentos(4). Se considera que la historia de atopia, el sexo y la edad no son factores de riesgo(12). 

En cuanto al ß-lactámico que causa mayor número de alergias, está la amoxicilina y su versión con ácido clavulánico, responsables de 95% de las alergias confirmadas. Además, están las cefalosporinas causantes de sólo 5% de las alergias a ß-lactámicos(6). En estudios de reacciones no inmediatas, se ha reportado un 19% de pacientes con alergias a múltiples ß-lactámicos(10). 

En un estudio de 550 niños con sospecha a alergia a ß-lactámicos, 11 de ellos resultaron ser alérgicos a ácido clavulánico, constituyendo 44% de los alérgicos a la combinación amoxicilina con ácido clavulánico(10). 

También se ha estudiado el efecto del antecedente de alergia a penicilinas en la hospitalización de niños, sin que se les haya realizado un diagnóstico confirmado por pruebas alergológicas. Se ha identificado que ellos presentan una hospitalización más larga y uso de antibióticos de mayor costo, por lo que sería importante realizar un estudio acabado de casos sospechosos de alergia a ß-lactámicos(13). 

En niños una de las dermatosis más comunes es la urticaria, presentándose en 15-20% de ellos. Las causas más comunes son infecciosas, medicamentosas, por agentes físicos y picaduras de insectos. Los mastocitos pueden ser activados por IgE, como en el caso de hipersensibilidad tipo I. En el caso de infecciones, la activación del mastocito sería a través de complejos inmunes que activarían el complemento y posteriormente activando los mastocitos. Las causas infecciosas más comunes son virus Epstein-Barr, enterovirus, virus respiratorio sincicial, Escherichia coli y rotavirus. En pacientes menores de 6 meses las causas más comunes de urticaria serían alergias alimentarias e infecciones. Para determinar su origen, son útiles exámenes de laboratorio según sospecha diagnóstica y contexto del paciente. Otra lesión que se puede confundir con exantemas virales es la erupción por drogas morbiliformes o también llamada exantematosa. Aparecen dentro de dos semanas a la exposición del medicamento(14). 

Pruebas diagnósticas
En general, las pruebas diagnósticas, especialmente las cutáneas, pueden considerarse seguras y fiables si son realizadas en lugares apropiados y con métodos adecuados. En un estudio retrospectivo, sólo 2,6% de los pacientes pediátricos presentaron una reacción leve a moderada con las pruebas cutáneas(8). 

Los estudios in vitro buscan IgE específicas en sangre; se prefieren en etapas agudas de la reacción, se deben realizar lo antes posible, ya que se negativizan con el tiempo, y se pueden realizar mientras el paciente esté recibiendo medicamentos antihistamínicos(1). 

Los test cutáneos que se utilizan para diagnóstico de reacción inmediata son el prick test y la intradermorreacción. El prick test tendría una especificidad de 65-73% y sensibilidad de 95,2%. Estos indicadores se obtuvieron mediante el uso de peniciloil, penicilenato y penaldato, penicilina sódica y amoxicilina(15-17). 

La intradermorreacción tendría una sensibilidad de 66,7% y especificidad de 91,7% al realizar con peniciloil, penicilina sódica, penicilenato y amoxicilina, además de agregar cefalosporina si se sospecha reacción a ésta. Este test también se puede utilizar en caso de reacciones retardadas, haciendo lectura retardada de las intradermorreacciones; sin embargo, su sensibilidad y especificidad es menor en este tipo de reacciones maculopapulares(18). Se reportó 0,8% de falsos positivos para test de intradermorreacción en niños con ß-lactámicos de distintas generaciones, estando estos en máxima concentración(10). Otra prueba para reacciones de tipo retardadas son los patch test que tendrían una sensibilidad menor que pruebas intradérmicas(6). En otro estudio se obtuvieron 5,8% de falsos positivos, también con máximas concentraciones(10). 

En caso de pruebas cutáneas negativas, se realizan pruebas de provocación y de reprovocación oral. El promedio de tiempo de reacción es 3,8 días desde el inicio de la prueba. En un estudio en pacientes adultos se realizó seguimiento, donde 7% presentó una reacción de tipo no inmediata a la reexposición a ß-lactámico. Por ello, se ha planteado la necesidad de realizar una prueba de reprovocación, que se realizaría al menos 15 días después de la primera. Éstas deben realizarse en lugares aptos e idealmente en niños sin clínica de anafilaxia o precedidos de estudio in vitro negativo para una prueba segura(1,19). Se han encontrado diferencias significativas en las manifestaciones clínicas durante la prueba de provocación, en comparación con la reportada en el primer episodio de alergia, ya que se ha visto más comúnmente exantema y menos urticaria(6). La mayoría de los niños con reacciones no inmediatas o retardadas se diagnostican por pruebas de provocación oral, correspondiendo en un estudio al 96,2% de los casos(7). Generalmente el tiempo de reacción es menor (39,5%) o igual (41,9%) al de la reacción índice y sólo 16,3% de las reacciones serían tardías. También se logró diagnóstico de 11,5% pacientes con reacciones no inmediatas a través de la lectura hipertardía en pruebas cutáneas: clásicamente se realizan lecturas a las 48-72 horas, por lo que se agregaron lecturas hasta 14 días después y realización de protocolos prolongados de prueba de provocación oral, llegando a 11 días(10). En otro estudio con 53 pacientes que presentaron reacción en la prueba de provocación oral, 11 de ellos desarrollaron anafilaxia(16). La prueba de provocación oral representa el gold standard para el diagnóstico de alergia con sensibilidad de 93%(19). 

MANEJO
El manejo en alergias en general corresponde a la evitación del agente identificado. Hay estudios que recomiendan la desensibilización solo en pacientes en los que no hay otros fármacos disponibles y está contraindicada en pacientes que hayan presentado reacciones severas tipo IV, como necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson o reacción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos(9). Si en pruebas diagnósticas el paciente resulta ser reactivo al determinante mayor, entonces debería evitar la exposición a toda la familia de ß-lactámicos, aunque se describe la posibilidad de estudio de alergia a monobactámicos que podrían ser utilizados con seguridad. En el caso de sensibilización a determinantes menores, se deberá relacionar con el fármaco previamente utilizado para prohibir su uso. Si se muestra sensibilización a todo un grupo, como cefalosporinas, todo el grupo deberá ser evitado. También se puede obtener el resultado de monosensibilización a un fármaco, por lo que se debería evitar a todos los que compartan sus cadenas laterales o realizar un estudio para evaluar la seguridad de utilizar los otros(1). 

COMENTARIO FINAL
En muchas oportunidades se presentan exantemas durante el tratamiento de una infección viral en la cual se indican antibióticos que no están indicados y queda la duda razonable de si el exantema fue secundario a fármacos o a la enfermedad de base y si los pacientes quedan erróneamente catalogados como alérgicos a medicamentos. 

Para resolver esta duda, debe practicarse un estudio alergológico posterior, como fue el caso de nuestro paciente. 

Los resultados de este estudio ponen a este paciente al otro lado del espectro, vale decir, un paciente verdaderamente alérgico a ß-lactámicos, como lo demostró su sensibilización al determinante menor de las penicilinas, además de su historia clínica compatible. Es importante recordar que la alergia causada por determinantes menores de las penicilinas suele asociarse a reacciones anafilácticas y que actualmente contamos con las herramientas para efectuar este diagnóstico que, en el fondo, refleja la posibilidad de efectuar un diagnóstico molecular en pruebas cutáneas. 

El mensaje más importante que queremos enviar al publicar este caso clínico es que no debemos arriesgar a los pacientes insistiendo en tratamientos con los que un paciente ha tenido reacciones sin un estudio alergológico apropiado en un recinto hospitalario con personal bien entrenado y con un nivel de seguridad elevado. 

REFERENCIAS
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2. Macy E. Penicillin and beta-lactam allergy: Epidemiology and diagnosis. Curr Allergy Asthma Rep 2014;14:476. 
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7. Blanca M1, Romano A, Torres MJ, Férnandez J, Mayorga C, Rodriguez J, Demoly P et al. Update on the evaluation of hypersensitivity reactions to betalactams. Allergy 2009;64:183-93. 
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María de los Ángeles González Guerra

Estudiante de Medicina Universidad de Chile

marí[email protected]

56993455778