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Rev Hosp Clín Univ Chile 2021; 32: 159 - 67
Nicole Hunt P., Carla Bastías O.
El SARS-CoV2 es un virus de la familia Coronaviridae que se caracteriza por causar principalmente enfermedad respiratoria desde grado leve hasta un síndrome de distress respiratorio severo (SDRA) que puede causar la muerte. La enfermedad causada por este virus fue denominada Covid-19 por sus siglas en ingles (coronavirus disease) y “19” por el año de aparición.

En esta revisión nos enfocaremos en el tratamiento de Covid-19 severo que está enfocado principalmente en el soporte ventilatorio. También se deben prevenir complicaciones propias de un estado proinflamatorio persistente y disregulado(1,2).

CRITERIOS DE MANEJO AMBULATORIO Y DE HOSPITALIZACIÓN(1)
La clínica, los factores de riesgo y los apoyos diagnósticos (laboratorio e imágenes) permiten tomar decisiones sobre manejo de pacientes infectados.

Si el paciente se mantiene clínicamente estable, sin requerimientos de oxígeno y sin criterios de hospitalización CURB65, se puede manejar sintomáticamente en domicilio bajo estricto control. 

En casos de descompensación de patologías de base y/o requerimientos de oxígeno, la indicación es hospitalizar. 

El destino de la hospitalización se definirá según severidad clínica, utilizando los criterios de ingreso a Unidad de Cuidados Intensivos (criterios de IDSA/ ATS). 

Se han identificado factores de riesgo que se asocian a mayor progresión hacia cuadros graves, como edad mayor de 65, diabetes mellitus, hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular, obesidad IMC >30, enfermedad renal crónica e inmunosupresión, los que deben ser considerados al momento de la evaluación. 

Consideraciones en el inicio de terapia
• Estudiar otras etiologías de infección respiratoria (sobre todo en UCI)
• Panel viral respiratorio completo
• Hemocultivos periféricos, si se sospecha sobreinfección bacteriana.
• Baciloscopías y cultivo para micobacterias según clínica
• Serología VIH e infecciones oportunistas, si corresponde.

TRATAMIENTO
1. Oxigenoterapia
En pacientes con requerimiento de O2 y uso de musculatura accesoria, se recomienda intentar estrategia de prono vigíl y cánula nasal de alto flujo (CNAF). Esto permite manejar adecuadamente a un porcentaje de pacientes con hipoxemia, evitando llegar a la ventilación mecánica invasiva (VMI), o bien, dar un manejo apropiado cuando se define como desproporcionada la VMI. 

2. Anticoagulación
Existe una alta incidencia de eventos tromboembólicos, tanto venosos como arteriales, debido a la excesiva inflamación, hipoxia, inmovilización y fenómenos de coagulación intravascular diseminada concomitantes a la infección. Se reporta una incidencia de complicaciones trombóticas en pacientes críticos que va desde el 25% al 100% de los casos severos(3,4). 

En todo paciente hospitalizado se debe iniciar profilaxis cuando no hay contraindicaciones. En caso de contraindicación se deben indicar medias de compresión neumática(3). 

La profilaxis se debe realizar con heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina 40 mg/día sc, dalteparina 5.000 U/día sc) en pacientes con aclaramiento de creatinina estimado ≥30 ml/min o heparina convencional en pacientes con clearance de creatinina estimado menor que 30mL/min. La heparina no fraccionada (HNF) se puede usar en pacientes con peso mayor de 150 Kg o IMC mayor a 40 (HNF 5.000 U c/8 horas sc). 

Las dosis de tratamiento se deben indicar apenas se sospeche que existe una complicación tromboembólica(1,3). 

3. Corticoides(1,5)
Inicialmente el uso de corticoides debía estar restringido a pacientes con SDRA severo, shock séptico y en descompensación de patologías de base, como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). 

En julio del 2020 el equipo del estudio RECOVERY (Randomised Evaluation of Covid-19 Therapy), ensayo multicéntrico aleatorizado y placebo controlado de la Universidad de Oxford, publicó resultados preliminares: el uso de dexametasona 6 mg al día vía oral o endovenosa en pacientes hospitalizados por Covid-19 que requerían oxigenoterapia o ventilación mecánica invasiva, disminuye la mortalidad a 28 días. 

Su uso en pacientes sin enfermedad severa por Covid- 19 y sin necesidad de requerimiento no está indicado, porque incluso podría tener efectos desfavorables. 

TRATAMIENTO ANTIVIRAL
Inhibición de la entrada viral a las células: inhibición fusión/endocitosis
Mesilato de camostat
Inhibidor de la serina proteasa TMPRSS2 que ha demostrado acción contra SARS- CoV-2 en células de pulmón humano Calu-3. Sin evidencia de ensayos clínicos(6). 

Umifenovir (arbidol)
Antiviral que bloquea la entrada del virus a las células objetivo en estudios in vitro, además de inhibir la síntesis de RNA viral y estimular la vía de inducción de IFN y fagocitos. No hay ensayos clínicos aleatorizados que permitan verificar su eficacia clínica(7). Últimos metaanálisis han mostrado que su administración no tiene relación con mejor outcome de los pacientes y lo único pesquisable es que aumenta la probabilidad de negativización de la PCR al día 14(8). 

Enzima convertidora de angiotensina, ACE2, humana recombinante
APN01 constituye una formulación de enzima convertidora de angiotensina humana recombinante soluble que neutraliza a la proteína Spike y además tendría beneficios en disminuir las alteraciones cardiacas y renales por la falta de regulación del eje renina-angiotensina-aldosterona. 

Estudios de fase 1 han demostrado un aceptable perfil de seguridad del fármaco y actualmente se ha iniciado un estudio placebo controlado, doble ciego, con dosis escalonadas de APN01. Un reporte de caso, publicado por The Lancet Respiratory el 29 de octubre de 2020, muestra que APN01 tendría efectos en disminuir significativamente la concentración plasmática de IL-6, IL-8, angiotensina II, ferritina y productos finales de glicosilación solubles, los cuales tendrían rol patogénico en la enfermedad(9,10). 

Plasma convaleciente
La transferencia pasiva de anticuerpos con potencial capacidad neutralizante podría prevenir viremias desmedidas. 

El uso de plasma convaleciente debería indicarse entre los días 7-10 (máximo 14 días) desde el inicio de la enfermedad, momento en el cual tendrían un rol en bajar la carga viral circulante en el plasma. 

No existe evidencia robusta que respalde su indicación, ya que no permite asegurar que su uso reduzca la progresión o severidad de la infección. 

En caso de ser indicado, se debe hacer bajo estudios clínicos con criterios establecidos e idealmente en etapas precoces de la enfermedad(11,12). 

Anticuerpos monoclonales específicos dominio de unión de receptor de la proteina Spike
Bamlanivimab, autorizado por la FDA desde noviembre 2020, es un anticuerpo monoclonal neutralizante IgG1 que se une al dominio de unión de receptor de la proteína Spike. Sólo aprobada para uso de emergencia en pacientes mayores de 12 años que cursan con cuadros leves a moderados y que tendrían factores de riesgo de progresión de la enfermedad. Sin evidencia hasta ahora para ser utilizado en pacientes  hospitalizados. Estudios de fase 2 (BLAZE-1) están siendo llevados a cabo.

Cloroquina/ hidroxicloroquina
Se ha demostrado in vitro su acción contra SARSCoV- 2, debido a que aumentaría el pH endosomal, lo que impediría la fusión viral con la membrana del endosoma, y por tanto, la liberación del virus al citoplasma. Tendría un rol protector al interferir en el receptor ACE2, además de su efecto inmunomodulador(14). 

El estudio RECOVERY tampoco demostró beneficios en su uso, sin tener impacto en la mortalidad al ser comparada con manejo habitual de soporte. 

Tanto instituciones internacionales como chilenas no recomiendan el uso de hidroxicloroquina de regla en los pacientes que cursan con Covid-19, salvo ensayos clínicos con criterios estandarizados(1,5). 

INHIBICIÓN DE LA PROTEASA VIRAL
Lopinavir/ritonavir
Son inhibidores de la proteasa viral que además tienen actividad sobre la citocromo p450. Se utilizaron en ensayos clínicos para combatir SARSCoV- 1 y MERS con buenos resultados. 

The New England Journal of Medicine publicó en mayo del 2020 los resultados de un estudio aleatorizado, controlado y abierto que buscaba evaluar la efectividad de lopinavir/ritonavir en pacientes hospitalizados cursando enfermedad Covid-19. Concluyó que no hubo asociación entre el uso de estas drogas y mejoría clínica o disminución en la mortalidad en pacientes severamente enfermos. Esto fue confirmado posteriormente por el estudio RECOVERY(15,16). 

Ivermectina
Agente antiparasitario con efecto antiviral que tiene la capacidad de alterar el transporte de proteínas virales, proceso que es esencial para la replicación viral. Se ha demostrado que la ivermectina es capaz de disminuir la carga de SARS-CoV-2 a las 48 hrs de iniciado el tratamiento. El problema es identificar la dosis segura a utilizar para evitar efectos adversos y mantener la eficacia. 

INHIBICIÓN DE LA REPLICACIÓN DEL ARN
Remdesivir
Remdesivir es un antiviral análogo de nucleósido adenosina con espectro amplio de acción antiviral, siendo su principal mecanismo de acción la capacidad de inhibir la RNA polimerasa dependiente de RNA(10). 

El estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, placebo controlado que busca evaluar la respuesta al tratamiento con remdesivir en pacientes hospitalizados con Covid-19 moderado a severo y que reclutó mayor cantidad de pacientes, se publicó en The New England Journal of Medicine en mayo del 2020, concluyendo que los pacientes que recibieron remdesivir endovenoso tenían un tiempo medio de recuperación de 10 días, en comparación con 15 días en los pacientes que recibieron placebo. Tendría efecto en la mejoría clínica, evaluada por escalas ordinales aplicadas a los pacientes. Sin resultados conocidos en cuanto a la disminución de la mortalidad. Está aprobado para su uso como medicamento de emergencia por la FDA y el Ministerio de Sanidad de España(1,3,17). Hasta un 5% de los pacientes hospitalizados podría presentar reacciones adversas (anemia, disminución de la filtración glomerular, leucopenia, falla respiratoria, pirexia, hiperglicemia y aumento niveles creatinina plasmática)(17).

Favipiravir
Es análogo de nucleótido guanosina, por ende, también inhibe la acción de la ARN polimerasa dependiente de ARN. Estudios preclínicos no han comprobado la efectividad para el tratamiento con favipiravir, comparándolo con remdesivir(10). 

TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR
Interferón tipo I recombinante
Sabiendo lo importante que es esta citoquina para frenar la replicación viral, es que se ha planteado como herramienta terapéutica contra SARS-CoV-2, ya que se han comprobado buenos resultados con otros agentes virales como virus hepatitis C, virus hepatitis B, y VIH (en combinación con TARV). 

En China se incluyó el uso de INF α inhalado en Covid-19 (5 millones de unidades c/12 hrs) en pacientes hospitalizados, prefiriéndose esta vía intranasal por su capacidad de generar concentraciones más altas en las vías respiratorias, pero aún falta evidencia científica aleatorizada y de seguimiento temporal para indicarlo de rutina(18). 

Interleucina 1 recombinante
Anakinra es un interleucina 1 recombinante humana que antagoniza competitivamente los efectos de IL-1 α y β. Estudios buscan medir su eficacia en el tratamiento específico contra la tormenta de citoquinas de etapas precoces de la enfermedad, así como también contra el síndrome de activación macrofágica que se puede producir y que desencadenaría una rápida progresión a falla multiorgánica. Se está evaluando su efecto tanto al administrarse sola, como asociada a tocilizumab(3,18). 

ANTICUERPOS MONOCLONALES
Tocilizumab
Anticuerpo monoclonal antagonista del receptor de interleucina 6 (que junto con la ferritina son predictores independientes de mortalidad), cuya alza (tormenta de citoquinas) precedería al deterioro respiratorio grave. 

La indicación de tocilizumab debería ser en etapas tempranas y frente a niveles altos de esta interleucina. Está contraindicado en el contexto de sobreinfección grave activa, lo cual es muy frecuente en estadios más tardíos de los pacientes que cursan con Covid-19 severo.

Algunos de los beneficios observados son la diminución de la fiebre y del requerimiento de oxígeno. También reducción en los días de hospitalización y estadía en UCI. Estos hallazgos se sustentan en estudios retrospectivos observacionales, por tantoe, para tener evidencia científica que indique su uso rutinario hay que esperar conclusiones de estudios ramdomizados en evolución (estudio RECOVERY)(1,10,18). 

Sarilumab y siltuximab también buscan disminuir la acción de la IL-6; sarilumab, como antagonista del receptor de IL-6 y siltuximab, como inhibidor de la IL-6. Ambos solo están disponibles en ensayos clínicos y su evidencia radica en estudios observacionales y reporte de casos(3). 

Bevacizumab (Avastin®)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra el factor de crecimiento vascular endotelial VEGF, uno de los factores que estaría más involucrado en aumentar la permeabilidad vascular que causaría la gran extravasación de fluidos y edema en el pulmón. 

No existe aún evidencia importante para su indicación en Covid-19 severo(18).

Meplazumab
Anticuerpo monoclonal humanizado tipo IgG2 que antagoniza a CD147, puerta de entrada alternativa del SARS-CoV-2. Estudios observacionales en China, donde se utilizó meplazumab en 17 pacientes hospitalizados, evidenciaron una mejoría clínica significativa en pacientes severamente enfermos y disminución en el tiempo de negativización viral. Estudios de fase II con mayor número de pacientes reclutados no han presentado resultados hasta la fecha(18). 

Anticuerpo monoclonales anti C5a
Inhibidor de C5a, el cual tiene un rol en reclutar neutrófilos y linfocitos T, además de aumentar la permeabilidad vascular. 

BDB-1®, IFX-1®, InflaRx® podrían atenuar el daño pulmonar, pero aún no existe evidencia científica que lo respalde(10). 

Inmunoglobulina endovenosa
Existen reportes de casos que muestran que la inmunoglobulina hiperinmune podría mejorar la evolución clínica y radiográfica de los pacientes con Covid-19 graves. Pero no existe evidencia que permita indicar su uso de rutina. La sociedad Chilena de Infectología la recomienda en pacientes con antecedentes de hipogammaglobulinemia que están infectados con SARS-CoV-2 y en el tratamiento del síndrome inflamatorio multisistémico, mayormente evidenciado en edades pediátricas (PIMPS)(1,3,10).

OTRAS TERAPIAS
Células stem cells mesenquimales
Disminuyen la inflamación, la permeabilidad endotelial y mejoran el transporte alveolar de fluidos en el pulmón. También prevendría la fibrosis y promovería la reparación tisular. Están demostrados sus beneficios en pacientes con SDRA, siendo esta la razón para plantearlas como opción terapéutica(18). 

Células natural killers
CYNK-001 es la única terapia basada en células natural killers alogénicas, criopreservadas y derivadas de stem cells placentarias. Aprobada por la FDA desde abril 2020 para ser usada en Covid-19 y ensayos clínicos(18). 

Talidomida
Capaz de disminuir la síntesis de TNF α, por lo que su poder antiinflamatorio ha hecho que se considere como potencial terapia anti Covid-19(10). 

Fingolimod
Droga utilizada para tratar esclerosis múltiple refractaria a otros tratamientos. Este agente inmunomodulador se une al receptor S1P1 de los linfocitos T de linfonodos, generando su secuestro en los ganglios. Disminuiría el influjo de estas células al pulmón. Solo se ha planteado como opción terapéutica a ser estudiada(10). 

Inhibidores de JAK kinasa
Inhiben la señalización de las vías JAK-STAT hiperactivadas en pacientes, cursando cuadros clínicos severos de Covid-19. Un pequeño estudio aleatorizado, controlado multicéntrico que reclutó 22 pacientes a los cuales se les indicó Ruxolitinib (inhibidor de JAK1 y 2) y se comparó con 21 pacientes controles. Evidenció mejoría en las imágenes de tórax en un 90% de los pacientes que utilizaron este fármaco. En el grupo control ocurrieron 3 muertes, en comparación con 0 muertes en el grupo utilizando inhibidores de la JAK kinasa. Más estudios son necesarios para poder considerarlo como una droga beneficiosa por sobre tratamientos convencionales(19). 

CytoSorb® therapy
Removedor extracorpóreo de citoquinas utilizado en pacientes con respuesta inflamatoria sistémica incontrolable. Sus indicaciones son shock séptico, influenza grave, SDRA, linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, falla hepática y pancreatitis. En abril del 2020 la FDA aprobó su uso de emergencia en pacientes adultos cursando Covid-19 severo(18). 

FÁRMACOS DESCARTADOS PARA SU USO EN INFECCIÓN SARS-COV-2
Ribavirina (acompañado o no de interferón), oseltamivir y baloxavir se han propuesto como potenciales antivirales, pero no han mostrado beneficio, y por el contrario, generarían mayor riesgo. 

Ribavirina tiene pobre acción antiviral in vitro contra SARS-CoV-2; no existe data disponible que apoye su uso en animales o humanos frente a coronavirus y es altamente tóxico. 

Oseltamivir y baloxavir no tienen evidencia de actividad in vitro contra SARS-CoV-2. De los pocos estudios que existen de oseltamivir frente a coronavirus (SARS-CoV-1), se demuestra que no tienen capacidad de inhibir el crecimiento viral, por ende, utilizarlos solo en coinfección con virus influenza(20). 

REFERENCIAS
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Dra. Carla Bastías Oñate

Sección de Inmunología, Alergias y VIH, Departamento de Medicina, HCUCH

[email protected]

562 2978 8567