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Rev Hosp Clín Univ Chile 2022; 33: 51 - 62
Joaquín Cánepa G., Joaquín Manosalva P., Carolina Simonetti I., Loreto Solo de Zaldívar A., Guillermo Valenzuela T., Felipe Carvajal V., Jaime González M.
La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) ha tenido importantes consecuencias en el manejo de los pacientes con cáncer. Una cantidad considerable de evidencia ha demostrado que los pacientes con cáncer tienen un peor pronóstico que la población general. Una explicación para esto es el estado de inmunosupresión del cáncer, asociado al riesgo de las terapias anticancerígenas como la cirugía, la terapia sistémica y la radioterapia(1). Los estudios de pacientes con cáncer de pulmón y Covid-19 reportan un peor pronóstico que se asocia con una mayor cantidad de insuficiencia respiratoria, ingresos hospitalarios y COVID-19 una mayor tasa de mortalidad(2). Por esto, diferentes grupos de trabajo han mostrado la necesidad de adaptar la atención de los pacientes con cáncer de pulmón para priorizar el tratamiento de éstos(3). 

A pesar de los problemas que han surgido durante la pandemia, el uso de imágenes sigue jugando un papel fundamental en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento del cáncer de pulmón(3). Por otro lado, los pacientes con Covid-19 a los que se les solicitan estudios por imágenes, tienen más probabilidad de pesquisa de una neoplasia no descubierta previamente. Desde un punto de vista oncológico, es necesario tener un conocimiento de los patrones radiológicos asociados al Covid-19 y a la neoplasia pulmonar primaria. Además, hay que considerar los posibles diagnósticos diferenciales derivados tanto de la toxicidad pulmonar por tratamientos contra el cáncer de pulmón como de la quimioterapia, la terapia target, la radioterapia(4) y de otras causas de enfermedades infecciosas e inflamatorias. 

El objetivo de este artículo es presentar desde un punto de vista clínico-oncológico los diagnósticos radiológicos que deben considerarse en pacientes con cáncer de pulmón e infección por SARS-CoV2. 

CÁNCER PULMONAR Y COVID-19: UNA MALA COMBINACIÓN
Pronóstico clínico
Debido a que muchos pacientes con cáncer tienen condiciones asociadas que producen estados de inmunosupresión, ha habido preocupación sobre su pronóstico si además cursan con Covid-19(1,5). Reportes de estudios de cohortes han mostrado que los pacientes con cáncer y Covid-19 tienen peor pronóstico, alcanzando una tasa de mortalidad estimada entre el 12% y el 28%(6,7), tasa de ingreso a unidad de cuidados intensivos (UCI) entre 0,08% y 19%(8,9) y una tasa de requerimiento de ventilación mecánica invasiva de 0,04% y 20%(10,11). Asimismo, un metaanálisis de datos agrupados de pacientes Covid-19 mostró un mayor riesgo relativo en mortalidad general en pacientes con cáncer versus pacientes sin cáncer (RR, 1.66; 95% CI, 1.33 a 2.07; p mayor a 0.0001) y también se describió que los pacientes con cáncer ingresan más a UCI en comparación a pacientes sin cáncer (RR, 1.56; 95% CI, 1.31 a 1.87; p mayor a 0.0001)(12). Se ha hipotetizado que los pacientes con cáncer pulmonar tienen un riesgo aún mayor de desarrollar complicaciones asociadas al Covid-19. Dentro de los estudios que han caracterizado a los pacientes con Covid-19 y cáncer de pulmón, la mayor cohorte de observación colaborativa internacional es el registro de The Thoracic Cancers International Covid-19 Collaboration(2). En este estudio se caracterizó el pronóstico de 200 pacientes con neoplasias malignas intratorácicas y que cursaron con Covid-19, reportándose una alta tasa de hospitalizados (76% de los pacientes) y altas tasas de mortalidad (33%). Paradojalmente, se reportó una baja tasa de ingreso a UCI (10%) comparado a otras series; los autores discuten que fue debido a que el tratamiento invasivo no estaba indicado (mal performance status y adecuación del esfuerzo terapéutico), pero no se pudo descartar falta de recursos y protocolos exigentes de ingreso en las UCI, en contexto de peak de la pandemia. Además, en un análisis multivariado, fumadores activos estaban asociados a peores resultados(2). Otro estudio de cohorte de 102 pacientes con cáncer pulmonar y Covid-19 en Nueva York(13), mostró una tasa de hospitalización del 62% y una tasa de mortalidad de 25%. Por otro lado, es común que los pacientes con cáncer pulmonar estén usando antineoplásicos que aumentan el riesgo de inmunosupresión. Sobre este punto ha habido controversia; algunas series han mostrado que el uso de antineoplásicos se ha asociado a peor pronóstico(1), pero en otras cohortes no se encontró una relación entre el uso de antineoplásicos y peor pronóstico(13). 

Se ha evidenciado que el pronóstico de pacientes con cáncer pulmonar e infección por SARS-CoV-2 es desfavorable. Adicionalmente a los riesgos de la infección viral per se, los riesgos externos producidos por la pandemia como las dificultades de acceso a cuidados del cáncer, deben considerarse(14). Debido al contexto pandémico, actividades rutinarias como el tamizaje, diagnóstico, seguimiento y tratamientos como cirugía, radioterapia o tratamientos sistémicos se han suspendido o pospuesto(15). Evidencia previa ha demostrado que retrasar el tratamiento de los pacientes se asocia a peor pronóstico. Por ejemplo, en un estudio poblacional, el retraso entre diagnóstico y tratamiento en estadios avanzados III-IV en cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP) fue asociado a peor supervivencia general. Retraso de la cirugía por más de 38 días en CPCNP etapa IA fue asociado a peor sobrevida general a 5 años comparada con cirugía precoz(16) y un retraso en radioterapia en pacientes con CPCNP en 24 días puede cambiar el objetivo terapéutico desde intención curativa a paliativa debido al rápido crecimiento tumoral(17). En resumen, la actual pandemia de SARS-CoV-2 y pacientes con cáncer pulmonar son una mala combinación, principalmente debido al gran riesgo de infección severa por Covid-19 en este grupo y las dificultades de acceso para los cuidados del cáncer. 

Consideraciones fisiopatológicas
Los pacientes infectados con SARS-CoV-2 pueden desarrollar un espectro de síndromes clínicos desde enfermedad leve a severa que puede llegar incluso hasta el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA). Se ha postulado que las características fisiopatológicas en la infección por SARS-CoV-2 sería similar a la vista en otros coronavirus como la SARS-CoV-1, debido a su similitud genética(18). En primera instancia, el virus SARS-CoV-2 entra por el epitelio respiratorio, uniéndose a los receptores de enzima convertidora de angiotensina 2 (ECAII) por medio de la proteína spike de la cápside viral. Estudios han reportado que el receptor de ECAII se encuentra en abundancia en el tejido pulmonar(19). La activación de la proteína spike y el posterior clivaje del receptor ECAII es producido por la proteína transmembrana protease serine 2 (TMPRSS2) y la proteína proteasa trypsin-like de la vía aérea humana (HAT), permitiendo el ingreso del virus a la célula(20). Se ha propuesto que los neumocitos tipo II, responsables de la producción de surfactante y de funciones inmunes del pulmón, en conjunto al endotelio circundante, serían los primeros sitios infectados por SARS-CoV-2(19). Sin embargo, en modelos preclínicos en cultivos celulares(21) y Macacos cynomolgus, no ha sido posible concluir que el SARSCoV- 2 infecte a los neumocitos tipo II. En cambio, observaciones han mostrado daño en neumocitos tipo I que pueden llevar a la formación de membranas hialinas, marcadores de daño alveolar difuso (DAD)(22). Las concentraciones de marcadores pro inflamatorios como TNF-alfa, IL-1 beta, IL-6, IL- 10, entre otros(23) se han correlacionado con formas más severas de la enfermedad. En formas severas de SDRA debido a Covid-19, la histología y fisiopatología compatible con DAD (daño alveolar difuso) es distintiva, caracterizada por membranas hialinas, edema, exudados alveolares de fibrina, hipoxemia y falla respiratoria(19). Estos cambios histológicos se correlacionan con los hallazgos en tomografía computada (TC), comparados con biopsias transbroquiales. Un patrón crazy paving fue asociado con estadios intermedios del DAD y en fases tardías del DAD, se encontró un patrón de consolidación(24). Además, a diferencia de SDRA producido por otros virus, los pacientes con Covid-19 presentan un estado de hipercoagulación probablemente debido a la injuria trombótica microvascular(25). 

Pacientes con cáncer comúnmente han tenido mayor riesgo de mortalidad debido a infecciones virales serias(26). Además, en análisis retrospectivos de pacientes con cáncer, el cáncer de pulmón ha mostrado una mayor susceptibilidad a las infecciones por SARS-CoV-2(27). En un interesante reporte de caso de pacientes con cáncer pulmonar y SARS-CoV-2, las biopsias quirúrgicas mostraron cambios caracterizados por edema y zonas inflamatorias con material fibrinoide; sin embargo, no se describieron membranas hialinas probablemente porque los pacientes eran asintomáticos en el momento en que la muestra fue tomada(28). 

Complicaciones de la terapia contra el cáncer pulmonar en la era del Covid-19: un enfoque radiológico 
Las terapias sistémicas en el manejo del cáncer de pulmón pueden incluir diversos tratamientos como la quimioterapia neoadyuvante y adyuvante, moléculas target, anticuerpos monoclonales o inmunoterapia. Varias terapias sistémicas tienen un mayor riesgo de inmunosupresión y, por lo tanto, una mayor probabilidad de infecciones virales(26). Los estudios observacionales han intentado definir si este riesgo teórico se ha observado en pacientes con infección por SARS-CoV-2 y cáncer de pulmón. En el estudio TERAVOLT(2) que incluyó a 200 pacientes con cáncer torácico, se concluyó mediante análisis multivariante que el uso de terapias sistémicas como quimioterapia, inhibidores de la tirosina-quinasa (TKI), inhibidores del punto de control inmunológico o inmunoterapia (ICI), no se asociaron con un peor pronóstico. Por el contrario, dos metaanálisis que incluyen pacientes con neoplasias malignas sólidas y/o hematológicas infectados con Covid-19, informaron que el uso de quimioterapia reciente se ha asociado con un peor pronóstico, pero no el uso de terapias target, inmunoterapia o cirugía reciente(29). En resumen, no hay evidencia de alta calidad para concluir si específicamente el uso de quimioterapia se asocia con un peor pronóstico en pacientes con cáncer de pulmón y Covid-19. Por lo tanto, el uso de estas terapias siempre debe ser considerando los beneficios y riesgos que estos tratamientos tienen en cada paciente.

La radioterapia estereotáxica de cuerpo (SBRT, stereotactic body radiation therapy) en estadios tempranos y la radioterapia paliativa en contexto metastásico, tienen un rol importante en el manejo de pacientes con cáncer y son tratamientos que no se deben descuidar durante la actual pandemia(30). El tejido pulmonar es altamente sensible a la radiación, por lo que uno de los principales efectos adversos de la radioterapia torácica es la neumonitis inducida por radiación, la que ocurre en hasta un 15-40% de los pacientes con cáncer de pulmón avanzado(31). Esta toxicidad implica la producción de citoquinas inflamatorias y el reclutamiento de células inmunes al tejido pulmonar, provocando inflamación, daño al parénquima pulmonar, células epiteliales, endoteliales y del estroma(32), compartiendo una patogenia similar a la lesión producida por Covid. Aunque no existen estudios que evalúen directamente la interacción entre el daño causado por la radiación y el Covid, aparentemente la extensión del área pulmonar irradiada podría correlacionarse con una peor evolución y mortalidad en pacientes infectados por SARS-CoV-2(33). Un análisis realizado por Kabarriti et al muestra que el aumento de la dosis de radiación pulmonar media, el diagnóstico de cáncer de pulmón y la recepción de radioterapia entre 1 mes y 1 año antes de la infección por SARS-Cov2, se asociaron con un mayor riesgo de muerte con una mortalidad estimada a los 14 días después de la PCR cercana al 80% en pacientes que habían recibido una dosis media de 16 Gy(33). 

PATRONES RADIOLÓGICOS DE COVID-19 EN PACIENTES CON CÁNCER PULMONAR
Muchos síntomas de la neumonía Covid-19 pueden asemejarse a los síntomas o complicaciones de las neoplasias malignas pulmonares. Incluso los hallazgos radiológicos del cáncer de pulmón, como la consolidación parenquimatosa, la espiculación y las microlobulaciones no son específicos y algunas infecciones pueden presentar características similares(34). Para identificar cuidadosamente la infección por Covid-19 en pacientes con cáncer de pulmón que desarrollan síntomas respiratorios, se deben considerar los datos epidemiológicos y la historia clínica detallada, y combinarlos con los hallazgos en tomografía computada (TC) de tórax. Los hallazgos de imagen de la infección por Covid-19 en pacientes con cáncer de pulmón consisten en múltiples opacidades en vidrio esmerilado bilaterales multifocales en parches y consolidaciones(35) que apenas pueden separarse del tumor primario de pulmón. No se han informado patrones radiológicos específicos en pacientes con cáncer de pulmón e infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, aunque las opacidades y consolidaciones en vidrio esmerilado bilaterales multifocales periféricos suelen ser muy sugerentes de neumonía por Covid-19 superpuesta, estos hallazgos apenas pueden distinguirse de una neoplasia pulmonar subyacente y otras infecciones en los pacientes. El diagnóstico diferencial podría incluir: neumonía bacteriana, tuberculosis, absceso pulmonar y aspergilosis, que son algunas de las infecciones que podrían ser imitadas por el cáncer de pulmón(36). Por lo tanto, desde una perspectiva de oncología clínica, siempre es importante analizar las imágenes junto con la información clínica, epidemiológica, microbiológica y de laboratorio de los pacientes. En caso de diagnóstico incierto, el seguimiento y la evolución pueden ser útiles para concluir el diagnóstico. Finalmente, en la Tabla 1 se muestran los diagnósticos diferenciales radiológicos en un paciente con sospecha de cáncer pulmonar y Covid-19. 

 

Consideraciones en la terapia sistémica contra el cáncer pulmonar
Es importante considerar que los efectos adversos de algunas de las terapias sistémicas que implican toxicidad pulmonar pueden confundirse con un hallazgo similar de Covid-19. Se ha descrito que la incidencia de neumonitis en pacientes con cáncer de pulmón que reciben quimioterapia es rara (0,47% IC: 0,28% a 0,79%)(37). Dentro de los fármacos habitualmente usados en el tratamiento contra el cáncer pulmonar, el docetaxel, un taxano utilizado en el tratamiento del CPCNP, ha mostrado un desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en una media de 18 días después de la administración. Los hallazgos radiológicos de EPI inducida por docetaxel se caracterizaron por opacidades en vidrio esmerilado difusas y bilaterales, líneas septales engrosadas, opacidad reticular y predominio no segmentario de la opacidad pulmonar(38). Además, se ha descrito una asociación entre patrones radiológicos característicos del SDRA y reacciones adversas pulmonares de pacientes tratados con gemcitabina, otro agente de quimioterapia de uso común utilizado en el CPCNP(39). Además, nuevas terapias target como ICI o TKI también pueden producir como efectos secundarios toxicidad pulmonar(40) con una presentación clínica que podría confundirse con Covid-19. Un metaanálisis mostró que la incidencia de EPI debida a TKI es del 1,6% (IC del 95%: 1,0- 2,4%) con una mortalidad de hasta el 13% (IC del 95%: 7,6-21,6%)(41). Una revisión sistemática mostró que el fármaco más tóxico en la familia de los TKI es brigatinib, con síntomas que comienzan entre 24-48 horas después de la administración, caracterizado por tos, hipoxemia, neumonía y neumonitis, con opacidad lineal u opacidad en vidrio esmerilado en las imágenes de tórax(42). El uso de ICI está creciendo continuamente en la práctica clínica, especialmente en pacientes con CPCNP metastásico con alta expresión de PD-1, proteína que inhibe al sistema inmune contra el cáncer(43). Sin embargo, la ICI podría asociarse con un riesgo de neumonitis que podría presentarse con síntomas inespecíficos confundibles con Covid-19(44). También se ha planteado la hipótesis de que esta neumonitis por ICI podría tener un daño sinérgico en un paciente que también padece neumonía Covid-19, pero no hay suficiente evidencia para apoyar esta hipótesis(45). En un análisis retrospectivo que caracteriza las neumonitis por ICI, los inhibidores de PD-1 se asociaron principalmente con neumonía organizada criptogénica (NOC) y neumonía intersticial inespecífica (NII) y menos frecuentes, con neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial aguda y SDRA(44). Por lo tanto, en el contexto de la actual pandemia de Covid-19, los pacientes con cáncer de pulmón que están recibiendo tratamiento oncológico deben considerar la posibilidad de que un hallazgo pulmonar en imágenes pueda ser un efecto adverso de la terapia sistémica. 

Consideraciones en la radioterapia contra el cáncer pulmonar
La TC de pulmón es esencial para el diagnóstico de la lesión pulmonar inducida por radiación (RILI, radiotherapy induced lung injury). Tomando en consideración el tipo de anormalidades imagenológicas que pueden observarse en un paciente con toxicidad pulmonar, el diagnóstico diferencial con Covid-19 es esencial y actualmente representa un desafío para los clínicos(40). Los hallazgos radiológicos clásicos de RILI incluyen opacidades en vidrio esmerilado y su evolución a áreas de consolidación en parche, generalmente unilaterales y en relación al área irradiada(46). Característicamente, la neumonitis por radiación es una toxicidad subaguda que ocurre entre 1-3 meses luego del término de la radioterapia(46), con un tiempo de presentación promedio de 76.5 días desde la primera fracción(47). Estos elementos distintivos permiten el diagnóstico diferencial. Sin embargo, existen dos tipos de toxicidad pulmonar no clásica que pueden presentar características similares a la infección por Covid-19: la neumonitis por hipersensibilidad y la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada inducida por radiación (RT-BOOP). En el primer caso, se describe como una neumonía intersticial difusa bilateral que evoluciona a un “pulmón blanco”, frecuentemente fatal(48). La RTBOOP es una entidad clínico-patológica que se manifiesta con fatiga, disnea, tos e imágenes con áreas en vidrio esmerilado y condensaciones bilaterales migrantes, con un patrón fuera del campo de radiación(49). Recientemente, diversos casos clínicos fueron publicados discutiendo estos diagnósticos diferenciales con el Covid-19(50). En este contexto, el antecedente de radiación torácica previa, la extensión de los campos, el tiempo transcurrido entre la radioterapia y el inicio de la sintomatología, además del resultado de los test diagnósticos para SARS-CoV-2 son esenciales para clarificar la causa etiológica. 

Los signos imagenológicos de la neumonía del Covid-19 pueden también imitar la progresión del cáncer. La infección por coronavirus se puede manifestar en TC de tórax como una transición progresiva desde vidrio esmerilado hasta áreas de consolidación, con derrame pleural, pequeños nódulos pulmonares, engrosamiento irregular interlobular o septal y adenopatías(39). Estos hallazgos también se pueden encontrar en pacientes con cáncer pulmonar en estadios avanzados. Gorospe et al reportó diferentes pacientes con cáncer pulmonar y Covid- 19. Uno de ellos se presentó con engrosamiento pericárdico asociado a derrame pleural y pericárdico, imitando la progresión metastásica del cáncer, planteándose de forma retrospectiva el diagnóstico de pleuropericarditis aguda post Covid-19(50). 

Detección incidental de Covid-19 durante la radioterapia contra el cáncer pulmonar
Durante el proceso de radioterapia en un paciente con cáncer pulmonar, existen dos instancias en las cuales el paciente requiere una TC de tórax: simulación de tratamiento con TC y la radioterapia guiada por imagen CONEBEAM TC. 

La simulación es un proceso en el cual se obtienen imágenes de TC para planificar el tratamiento en una posición cómoda y reproducible. Sun et al publicaron una serie con 445 TC de simulación, en los que en 34 (8%) existían anormalidades compatibles con Covid-19(51). Otros centros publicaron casos de pacientes con signos de infección en la TC de simulación previo a la radioterapia estereotáxica(52). Se recomienda que todas las TC de tórax de simulación deben ser evaluadas por un oncólogo radioterapeuta y consultado con un radiólogo frente a la sospecha de infección por Covid-19. 

La Figura 1 muestra dos pacientes con cáncer pulmonar derivados para radioterapia (TC de simulación) en los que, a pesar de encontrarse asintomáticos, presentaron hallazgos imagenológicos compatibles con infección por Covid-19. En ambos casos, el PCR para SARS-CoV-2 resultó positivo. 

 

 

En los tratamientos con técnicas altamente conformacionales, el uso de imágenes como guía es mandatorio. Generalmente se realiza un CONEBEAM TC previo a cada fracción de tratamiento con radioterapia para reducir la incertidumbre de posición(53). Dos grupos italianos reportaron pacientes con cáncer pulmonar en los que la infección se sospechaba a través de radioterapia guiada por imágenes debido a la aparición de múltiples opacidades en vidrio esmerilado subpleurales bilaterales, demostrando la factibilidad de la detección de signos con este método(54). 

Los oncólogos radioterapeutas deben ser entrenados para reconocer hallazgos anormales que pueden presentarse en la neumonía por Covid-19 con el fin de detectar pacientes asintomáticos durante el tratamiento o las imágenes de simulación. Debe implementarse como protocolo estándar para todas las facultades de radioterapia el revisar la ventana pulmonar de ambos tipos de imágenes de TC. Esto permitirá un diagnóstico y manejo precoz de la infección de Covid-19, pero más importante, una disminución en la probabilidad de transmisión inadvertida, un hecho que es esencial en el contexto de pacientes de alto riesgo con cáncer. 

CONCLUSIONES
La pandemia del coronavirus ha tenido un efecto especialmente negativo en los pacientes con cáncer de pulmón, no sólo por el pronóstico de la infección concomitante de cáncer pulmonar y Covid-19, sino también al posponer las terapias oncológicas curativas y paliativas. En este sentido, la tomografía de seguimiento y simulación (previa a la radioterapia) se han convertido en un aliado inesperado en la detección precoz del Covid-19 en pacientes oncológicos, cuando se encuentran en estadios asintomáticos. Para evitar daños adicionales por la pandemia en estos pacientes, es necesario estar alerta sobre el riesgo especial de los pacientes con cáncer de pulmón a resultados adversos con Covid-19 y las consideraciones especiales sobre la toxicidad pulmonar de la terapia sistémica y la radioterapia. 

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Dr. Jaime González Montero PhD

Departamento de Oncología Básico-clínica, Facultad de Medicina, U. de Chile

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