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Rev Hosp Clín Univ Chile 2020; 31: 198 - 205
Francisco Samaniego E., Guillermo Conte L.
La infección por SARS-CoV-2 se asocia a un amplio espectro clínico, desde curso asintomático hasta manifestaciones respiratorias con neumonía severa, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) y compromiso de diversos órganos y sistemas.
La enfermedad severa por SARS-CoV-2 tiene elementos característicos como son desarrollar un intenso síndrome de respuesta inflamatorio sistémico (SRIS) asociado a una coagulopatía caracterizada por una elevada tendencia a la trombosis venosa, arterial y de la microcirculación(1-4). Esta coagulopatía inducida por SARS-CoV-2 (CIC) determina una elevada incidencia de tromboembolismo venoso (TEV), incluso pese a la tromboprofilaxis farmacológica, reportándose incidencias de trombosis sintomática de hasta 30% en pacientes críticos con Covid-19, lo cual es superior al 5% reportado en pacientes críticos hospitalizados por otras causas(5-7).

La CIC es muy relevante, ya que es parte esencial de los mecanismos fisiopatológicos que llevan a la falla ventilatoria severa y falla orgánica múltiple, a través de la trombosis masiva de la microcirculación pulmonar y de otros órganos(8-11).

En base a lo descrito, se ha implementado el uso de tromboprofilaxis farmacológica en dosis intermedias. Hasta la fecha, no existe evidencia de alta calidad en esta población específica de pacientes, por lo que las guías clínicas han formulado sus recomendaciones basadas en estudios observacionales, opinión de expertos y aplicando los principios ya establecidos sobre la prevención y tratamiento de la enfermedad tromboembólica en el paciente médico. 

RECOMENDACIONES EN INFECCIÓN POR SARS-CoV-2
1. Tromboprofilaxis en pacientes hospitalizados por Covid-19
El 50-60% de los eventos tromboembólicos están asociados a una hospitalización por lo que es fundamental evaluar el riesgo de trombosis de todo paciente hospitalizado. 

La mayoría de los pacientes hospitalizados por neumonía por SARS-CoV-2 tienen varios factores de riesgo de trombosis, como son edad avanzada, inmovilización, infección activa, insuficiencia respiratoria y obesidad. 

En base a lo anterior, la mayoría de estos pacientes serían categorizados como de alto riesgo de trombosis al aplicar un score validado para esto, como el de PADUA o IMPROVE, y se recomendaría el uso de tromboprofilaxis farmacológica con heparina de bajo peso molecular (HBPM) en dosis estándares (enoxaparina 40 mg día o dalteparina 5.000 U día o HNF 5.000 U c/ 8 horas) por 6-14 días en base a estudios randomizados(12-14). 

En el paciente con Covid-19, la infección misma aumenta el riesgo de trombosis de forma adicional, siendo más acentuado en el paciente crítico, pese a la tromboprofilaxis farmacológica(15-17). 

En base a la evidencia descrita, las guías de manejo de coagulopatía inducida por SARS-CoV-2 recomiendan lo siguiente(18-23):
• Todo paciente hospitalizado por Covid-19, ya sea en UCI o en sala, incluyendo a mujeres embarazadas e independiente del riesgo de trombosis estimado, deben recibir tromboprofilaxis farmacológica.
• En caso de contraindicación, como trombocitopenia menor a 25.000 o sangrado activo, debe indicarse tromboprofilaxis mecánica con compresión neumática intermitente. 

El fármaco de elección son las HBPM, dado que pueden administrarse una vez al día y se asocian a menor incidencia de trombocitopenia inducida por heparina. En caso de insuficiencia renal con filtración glomerular menor que 30 ml/minuto, preferir la heparina no fraccionada (HNF). Las heparinas podrían disminuir la mortalidad en infección por SARS-CoV-2(24) y además tendrían efecto anticoagulante, antiinflamatorio, antiviral y de protección endotelial(25-28). 

La alta incidencia de trombosis pese a dosis estándares de tromboprofilaxis en pacientes con Covid- 19 y la evidencia emergente del posible beneficio de dosis mayores de heparinas en pacientes con enfermedad severa por SARS CoV-2(29), determinó el uso de dosis “intermedias” de heparinas. 

Las guías de manejo de coagulopatía inducida por SARS-CoV-2 recomiendan(18-23):
• Dosis estándares de tromboprofilaxis en pacientes hospitalizados en sala: enoxaparina 40 mg/ día o dalteparina 5.000 U/día o HNF 5.000 U c/8 hrs.
• Dosis intermedias en pacientes hospitalizados en UCI: enoxaparina 1 mg/kg c/24 hrs o dalteparina 7.500 U c/24 hrs o HNF 7.500 U c/8 hrs. 

Algunas guías recomiendan dosis intermedia en todos los pacientes de UCI(2,18) y otras, sólo en aquellos pacientes que tienen factores de riesgo adicionales como IMC > 30, múltiples factores de riesgo de trombosis o biomarcadores de riesgo de TEV como Dimero D (DD) elevado o un score de coagulopatía inducida por sepsis (SIC) elevado(19,23). 

El uso de dosis terapéuticas de anticoagulación en ausencia de TEV documentada, es decir, como prevención primaria, no está recomendada. Es necesario esperar resultados de estudios randomizados al respecto. 

2. Tromboprofilaxis extendida en pacientes con Covid-19

El 60% de los eventos tromboembólicos asociados a una hospitalización ocurren en el periodo post alta(12).

En ciertos pacientes quirúrgicos se ha documentado el beneficio de la tromboprofilaxis extendida(30); sin embargo, en el paciente médico ha sido controvertido(31-33), demostrando beneficio sólo en un grupo seleccionado de pacientes: aquéllos con bajo riesgo de sangrado, hospitalizados por más de tres días por una condición médica que al momento del alta tienen movilidad reducida y algún factor de riesgo mayor de trombosis, como edad sobre 75 años, TEV previa, cáncer, trombofilia, estadía en UCI o DD elevado(34-35). Para este grupo, la FDA aprobó el uso de betrixabán y rivaroxabán como tromboprofilaxis extendida en pacientes médicos por 31 a 39 días posterior al alta hospitalaria(36). 

No hay estudios que evalúen la tromboprofilaxis extendida en pacientes con Covid-19; sin embargo, las guías clínicas recomiendan considerarla en las siguientes condiciones(18,19,23):
• Tienen bajo riesgo de sangrado estimado por algún score como el IMPROVE Bleed(37).
• Estuvieron en UCI, requirieron intubación orotraqueal o sedación.
• Al momento del alta tienen algún factor de riesgo mayor de trombosis: edad avanzada (>75 años), cáncer, TEV previa, trombofilia, inmovilidad severa, DD >2 veces el límite superior de normalidad (LSN), IMPROVE score mayor o igual a 4 puntos. 

Esta indicación debe ser personalizada, haciendo un análisis del riesgo de trombosis y de hemorragia que presenta cada paciente al momento del alta médica. 

Se recomienda el uso de HBPM o anticoagulantes orales directos (DOACs) por un periodo mínimo de dos semanas en las siguientes dosis: 
• Rivaroxabán en dosis de 10 mg al día por 4 semanas
• Enoxaparina en dosis de 40 mg al día por 2 a 4 semanas

3. Uso de biomarcadores de riesgo de tromboembolismo venoso 

Se ha observado que el DD elevado, TP prolongado y/o un score de SIC elevado se asocia a mayor riesgo de trombosis y mortalidad; sin embargo, el DD elevado no implica necesariamente que ocurrió un TEV, ya que en esta enfermedad el DD se eleva como resultado de la activación de la coagulación gatillada por la inflamación(2,24,38).

En base a lo anterior, las guías recomiendan:
• Un DD elevado no debe usarse como única indicación de anticoagulación terapéutica(18-19).
• La elevación del DD asociado a un agravamiento clínico justifica realizar las pruebas estándares de diagnóstico de TEV y en caso de no poder realizarlas, iniciar anticoagulación terapéutica de forma empírica(18).
• Algunos guías recomiendan usar dosis intermedias de tromboprofilaxis en pacientes con DD mayor a 6 veces LSN o con un score de SIC mayor a 4 puntos. 

4. Enfrentamiento de enfermedad tromboembólica en pacientes con Covid-19 

El diagnóstico y tratamiento del TEV, ya sea tromboembolismo pulmonar (TEP) o trombosis venosa profunda (TVP), debe seguir las mismas estrategias que en el paciente sin Covid-19. 

El diagnostico de TEV debe ser realizado, usando los algoritmos y pruebas diagnósticas recomendadas para la enfermedad tromboembólica en general. En pacientes con Covid-19 debe tenerse un bajo umbral de sospecha de TEV e iniciar los algoritmos diagnósticos correspondientes prontamente. El DD está elevado en estos pacientes como marcador de la respuesta tromboinflamatoria y no necesariamente como marcador de TEV. Un DD negativo mantiene su alto VPN en esta población. 

La anticoagulación terapéutica en pacientes con Covid-19 está indicada cuando hay un evento tromboembólico documentado o cuando hay una alta sospecha clínica y no hay acceso a pruebas diagnósticas estándares, como angiografía por TAC de tórax en el caso de sospecha de TEP(18,19). Debe basarse en las guías clínicas sobre tratamiento de enfermedad tromboembólica en general(39):
• Iniciar con HNF o HBPM y luego traslapar a cumarínicos
• Iniciar con HNF o HBPM y luego traslapar a DOACs

En la elección del fármaco y dosis, debe considerar el peso, función renal y posibles interacciones farmacológicas. En pacientes con Covid-19, las guías recomiendan preferir anticoagulación inicial con HBPM y al alta con DOACs, dado que ambas estrategias en general no requieren monitorización y minimizan el contacto entre paciente y personal de salud. 

La monitorización del tratamiento anticoagulante con HNF debe realizarse con medición de antifactor X activado cuando el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) está alterado por la infección por SARS-CoV-2. En ocasiones también debe monitorizarse el tratamiento con HBPM con antifactor X activado. 

Un TEV en contexto de infección por Covid-19 es considerado TEV provocado por factor transitorio, por lo que la duración de la anticoagulación debe ser por tres meses. Extender la duración del tratamiento anticoagulante dependerá de la presencia de factores protrombóticos persistentes y debe decidirse caso a caso(40). 

Si el inicio de la anticoagulación fue empírico, se recomienda completar tres meses de anticoagulación independiente del resultado de prueba de imagen realizada de forma diferida. 

5. Tromboprofilaxis en embarazo y puerperio en mujeres con Covid-19

El embarazo es un estado protrombótico, debido a cambios fisiológicos del sistema hemostático. La infección por SARS-CoV-2 y el ingreso hospitalario en sí mismos aumentan el riesgo de trombosis. Por su parte, la mujer puede tener factores de riesgo adicionales: edad >35 años, obesidad, tabaquismo, trombofilia, TEV previo, SAF, LES, cáncer, infección activa, cirugía reciente, necesidad de cesárea, complicaciones obstétricas. 

En base al elevado riesgo de trombosis en el embarazo y puerperio en mujeres con Covid-19, se han publicado varias guías sobre tromboprofilaxis en esta población(22,41-43). Estas guías concuerdan en que la tromboprofilaxis farmacológica está indicada y su principal diferencia es la duración de la tromboprofilaxis que recomiendan al alta. 

Recomendaciones de tromboprofilaxis en embarazo y puerperio en mujeres con Covid-19:
• Toda mujer embarazada que es hospitalizada por Covid-19 requiere tromboprofilaxis con HBPM ajustada por peso durante toda la hospitalización y luego del alta por 2 a 6 semanas, dependiendo de sus factores de riesgo.
• Considerar prolongar la tromboprofilaxis por todo el embarazo y puerperio en caso de múltiples factores de riesgo de trombosis o presencia de alguno de los siguientes: trombosis previa no asociada a cirugía, cáncer activo, trombofilia de alto riesgo (déficit ATIII, mutaciones de factor V Leyden homocigoto o gen protrombina 20210 homo-cigoto) o síndrome antifosfolípidos.
• En mujeres usuarias de anticoagulación permanente por otro motivo, como trombofilia hereditaria o SAF, debe cambiarse la anticoagulación a HBPM durante todo su embarazo.
• Toda puérpera que es hospitalizada por Covid- 19 requiere tromboprofilaxis con HBPM ajustada por peso durante la hospitalización y luego del alta hasta 6 semanas postparto. 

La tromboprofilaxis debe realizarse con HBPM o HNF. La dosis indicada es dosis ajustada por peso o dosis intermedias (ver Tabla 1). 

CONCLUSIONES
La infección por SARS-CoV-2 es una condición protrombótica transitoria secundaria al daño endotelial severo e intensa respuesta inflamatoria. La trombosis de la microcirculación es uno de los factores esenciales en el desarrollo de la insuficiencia respiratoria severa y compromiso multiorgánico. Hasta la fecha la heparina es el único fármaco que ha sido incorporado en todas las guías clínicas gracias a sus propiedades pleiotrópicas y anticoagulantes. 

Clínicamente los pacientes con enfermedad por SARS-CoV-2 presentan una elevada incidencia de eventos tromboembólicos; sin embargo, existe controversia respecto a la indicación, dosis y duración de la tromboprofilaxis. En base a la fisiopatología de la enfermedad, los principios de tromboprofilaxis y a las guías internacionales la heparina está indicada como parte del tratamiento de Covid-19. 

 

Tabla 1. Dosis ajustadas por peso 

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Dr. Guillermo Conte Lanza

Sección Hematología, Departamento de Medicina, HCUCH

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