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Toxicidades gastrointestinales relacionadas a la inmunoterapia o inhibidores de puntos de control inmunitarios o del checkpoint
Immune checkpoint inhibitors have revolutionized cancer therapy by enhancing the immune system’s ability to target tumor cells. However, these therapies can cause immune-related adverse events (irAEs), particularly in the gastrointestinal tract, leading to conditions like colitis and diarrhea. The incidence and severity of these irAEs vary depending on the type of inhibitor and patient-specific factors, with higher rates observed in combination therapies. The pathophysiology includes the underlying mechanisms of irAEs, histological findings, and animal models in colitis induced by immune checkpoint inhibitors (ICIs), as well as the influence of the gut microbiome. Early diagnosis and effective management, including corticosteroids and selective immunosuppressants, are crucial.
Keywords: Immunotherapy toxicity, gastrointestinal toxicity, immunotherapy enteritis, immunotherapy-induced colitis, immunotherapy toxicity treatment
Rev Hosp Clin Univ Chile 2024; 35: 253 - 61. DOI. 10.5354/2735-7996.2024.76975
Luis Villanueva O.
Los tratamientos asociados al bloqueo o inhibición de los puntos de control inmunitarios o del checkpoint (ICI) han revolucionado las terapias contra el cáncer.
Los ICI son una de las clases innovadoras de inmunoterapia; sirven para restringir las señales coestimuladoras supresoras de las células T, principalmente las células T CD8+ citotóxicas, mediante la inhibición de la proteína de muerte programada 1 (PD-1), el ligando 1 de PD (PD- L1) y proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). PD-1 se presenta inherentemente en células T, células B, linfocitos infiltrantes de tumores, monocitos y células dendríticas. PD-L1 existe en la superficie, tanto de las células presentadoras de antígenos como de las células tumorales, lo que resulta en una promoción de la autotolerancia y una atenuación de la autoinmunidad después de interactuar con PD-1. De manera similar, CTLA- 4 se expresa típicamente en células T CD4+/ CD8+, subconjuntos de células B y timocitos, lo que se asocia con la supresión de la actividad de las células T. De esta manera los ICI al bloquear estas moléculas tienen la capacidad de fortalecer el ataque inmunológico y promover la destrucción de tumores(1), mejorando así la supervivencia de los pacientes con cáncer.
A la fecha existen diversos fármacos inhibidores de PD-1 (nivolumab, pembrolizumab), los inhibidores de PD-L1 (atezolizumab, durvalumab) y el inhibidor de CTLA-4 (ipilimumab) que han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EEUU (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de diferentes tipos de cánceres como pulmón, melanoma, renal, estómago, entre otros.
Sin embargo, el uso de estos fármacos no está exento de complicaciones, también llamados eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAEs). El tracto gastrointestinal es uno de los órganos más frecuentemente afectado y las toxicidades pueden variar en gravedad: desde reacciones leves hasta presentaciones clínicas agresivas que ponen en peligro la vida del paciente. El diagnóstico oportuno de dichas complicaciones permite el eficaz manejo para asegurar buenos resultados.
Este artículo corresponde a una revisión de la literatura de las complicaciones de los inhibidores de los puntos de control inmunitario basado en artículos, capítulos de libros y guías de manejo de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y European Society Medical Oncology (ESMO).
EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO
La incidencia general de la colitis o diarrea inducida por ICI puede variar en cada estudio y este amplio rango se debe a que existen varios factores de riesgo relacionados con el tipo de inhibidor, el tipo de cáncer y el paciente.
La diarrea y la colitis son los segundos efectos adversos más comúnmente reportados con ICI y los síntomas generalmente se desarrollan dentro de las 6 a 8 semanas posteriores al inicio del tratamiento(2,3). Se han notificado con mayor frecuencia irAEs gastrointestinales (GI) con monoterapia anti-CTLA-4 que con inhibidores de PD-1/PDL1. En estudios de bloqueo de CTLA-4, se ha informado diarrea entre el 30% y el 40%(4,5). Las tasas más altas de irAEs GI mediados por ICI se han observado con la adición de un inhibidor de PD- 1/ PD-L1 al bloqueo de CTLA-4(6,7).
Un metanálisis de 34 estudios que incluyeron a 8.863 pacientes con tumores sólidos examinó la incidencia de irAEs GI de distintos ICI(7). Las tasas más altas de irAEs GI se observaron en pacientes que recibieron una combinación de ipilimumab más nivolumab, con colitis de todos los grados, colitis y diarrea graves en el 13,6% en 9,4% y 9,2% de los pacientes, respectivamente. La incidencia de irAEs con ipilimumab en monoterapia fue del 9,1% para la colitis de todos los grados; del 6,8%, para la colitis grave y del 7,9%, para la diarrea grave. La monoterapia con un inhibidor de PD-1/PD-L1 tuvo la incidencia más baja de irAEs GI con 1,3% para colitis de todos los grados; 0,9%, para colitis grave y 1,2%, para diarrea grave. No se observaron diferencias significativas en la incidencia de irAEs GI según el tipo de tumor (p. ej., melanoma, pulmón no células pequeñas, renal)(7).
FISIOPATOLOGÍA
Al examinar los mecanismos subyacentes de los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAEs), los hallazgos histológicos y de modelos animales en la colitis inducida por inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI), así como la influencia del microbioma intestinal, podemos comprender mejor los mecanismos fisiopatológicos de estas complicaciones(8).
El mecanismo de los irAEs implica la activación de las células T mediante dos señales: la estimulación directa del antígeno a través del receptor de células T (TCR) y la coestimulación entre el receptor CD28 en las células T y CD80/86 en las células presentadoras de antígenos. La activación de las células T resulta en la producción de citoquinas y la expresión de CTLA4 y PD-1. CTLA-4, presente en las células T reguladoras (Treg) CD4+ FOXP3, termina la coestimulación al unirse a CD80/86, reduciendo la respuesta inmune. Las citoquinas inmunosupresoras como IL-10 y TGF-β también inhiben la activación y proliferación de las células T. Por otro lado, PD-1 con PD-L1 suprime la señalización del TCR, disminuyendo factores de transcripción y citoquinas, y aumentando la inhibición por las células Treg. Los inhibidores de CTLA-4 y PD-1/PD-L1 potencian la activación y proliferación de células T efectoras, interrumpen la función de las células Treg e inducen citoquinas inflamatorias, lo que puede llevar a efectos adversos autoinmunes en varios órganos.
El mecanismo de la colitis inducida por ICI se ha estudiado utilizando modelos animales, en ratones sin puntos de control inmunitarios (knocked out CTLA-4), donde se observó que la ausencia de CTLA-4 provoca infiltración difusa de células inmunes y colitis fatal debido a la mayor actividad de las células T. La gravedad de la ICI se correlaciona con el aumento de las células linfoides innatas del grupo 3 (ILC3) en la mucosa gastrointestinal, las cuales dependen su desarrollo del eje PD-1. En pacientes con colitis severa inducida por ICI, se ha reportado una alta infiltración de células T CD4+ y CD8+, siendo más prevalentes las primeras en la terapia anti-CTLA-4 y las segundas, en la colitis inducida por anti-PD-1. Las citoquinas como IL-17, IFN-γ y TNF-α también juegan un papel crucial en la colitis inducida por ICI al igual que ciertos genes de receptores de quimiocinas y de integrinas que promueven la retención de linfocitos en la mucosa intestinal, exacerbando la inflamación (Figura 1).
Figura 1. El papel de CTLA-4 y PD-1 en la activación de células T.
