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Factor de von Willebrand y su rol en la diseminación de las neoplasias. Cáncer de ovario en una paciente con enfermedad de von Willebrand tipo 1

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Recent studies reveal a novel role of vWF in the dissemination of neoplastic cells, modulating angiogenesis, cell proliferation, and apoptosis. A 40-years-old woman presented epistaxis and menorrhagia. Laboratory with type 1 vWD: vWF:Ag: 18%; CoRis: 37%; FVIII23%. Presented with pelvic pain. MRI revealed solid-cystic adnexal masses with peritoneal involvement. PET CT: hypermetabolic bilateral solid-cystic adnexal masses with perihepatic and colonic peritoneal implants. Studies revealed vWF:Ag: 59.9%; CoRis: 56.3%; FVIII:c: 56%, D-dimer 5580 ng/mL. There was a normalization of vWF and an elevated DD secondary to the neoplasm. Laparoscopy evidenced bilateral ovarian tumors and peritoneal carcinomatosis. Biopsy confirmed high-grade serous ovarian/peritoneal carcinoma. Due to the high thrombotic risk associated with the surgical event, active neoplasia, and elevated vWF, thromboprophylaxis with LMWH was administered. This is a documented case of vWD and ovarian cancer, highlighting the normalization of vWF levels with the emergence of the neoplasm. In ovarian cancer, elevated levels of vWF and DD are associated with disseminated disease, as seen in this patient, and a poorer prognosis. It remains unknown whether the dysfunction of vWF in patients with vWD will affect the incidence of neoplasms, their risk of dissemination, or their response to therapy, representing a new field of knowledge.
Keywords: von Willebrand factor, cancer, thrombosis, bleeding

Rev Hosp Clín Univ Chile 2026; 37: 132 - 6. DOI: 10.5354/2735-7996.2026.80870
Carla Moya S., Guillermo Conte L., Francisco Samaniego E.

La enfermedad de von Willebrand (EvW) es el trastorno hereditario hemorragíparo más frecuente en la población general. Puede ser causado por una deficiencia cuantitativa o cualitativa del factor de von Willebrand (FvW). El FvW es una glicoproteína multimérica que cumple un rol crítico en la hemostasia. Participa en la activación y agregación plaquetaria en los sitios de injuria endotelial. Además, transporta el factor VIII y lo protege de su degradación. El FvW se sintetiza en las células endoteliales y megacariocitos, siendo almacenados en los cuerpos de Weibel Palade de las primeras y en los gránulos α de las plaquetas. El FvW circula en forma de grandes multímeros y su actividad está estrechamente regulada por la metaloproteinasa ADAMTS13, que se encarga de escindir los multímeros en moléculas de menor peso molecular, reduciendo su actividad(1).

En la actualidad se han descrito una serie de funciones del FvW no relacionadas con la hemostasia. Entre ellas podemos mencionar un rol en la regulación de la respuesta inflamatoria, en la modulación de la angiogénesis y en la biología de los tumores(2).

Los niveles de FvW se pueden elevar en condiciones fisiológicas, como la edad avanzada, el embarazo, y en patologías con inflamación crónica como la diabetes, hipertensión, infecciones y neoplasias sólidas o hematológicas. Algunos pacientes con cáncer presentan niveles elevados de FvW, con incremento del riesgo trombótico y mayor probabilidad de enfermedad diseminada(3). Se han postulado diversos mecanismos, modulando la angiogénesis, la proliferación celular y la apoptosis(4).

El FvW participa en varios mecanismos que favorecen la diseminación tumoral(5):
1. Algunas células tumorales no endoteliales son capaces de expresar FvW.
2. Las células tumorales activan el endotelio, aumentando la exposición de moléculas de adhesión, liberando FVW y aumentando la permeabilidad vascular, permitiendo la intravasación.
3. Las células tumorales en circulación forman agregados, reclutando plaquetas y activando el FvW. De esta forma se protegen del estrés circulatorio y evaden la acción del sistema inmune.
4. El endotelio activado expresa moléculas de adhesión que atrapan estos agregados celulares y se produce la extravasación, generando nidos celulares a distancia (metástasis).
5. Los agregados tumorales generan un flujo alterado (shear stress aumentado) que elonga el FvW, aumentando el riesgo de estenosis o sangrado(5).

La evidencia muestra que el FvW es un elemento importante en la trombosis asociada a cáncer y en la diseminación de las células cancerígenas. Por ello, nos parece relevante analizar cómo evolucionan los procesos neoplásicos en pacientes portadores de la EvW. Estos pacientes presentan un complejo balance entre riesgo hemorrágico y trombótico, y se desconoce si la disfunción del FvW puede influir en el riesgo de diseminación del cáncer.

CASO CLÍNICO
Paciente femenina de 40 años sin antecedentes mórbidos personales ni familiares presenta epistaxis recurrente en la infancia e hipermenorrea desde la menarquia que motiva estudio a los 19 años con evidencia de enfermedad de von Willebrand tipo 1. Estudios basales FvW: Ag 18%; cofactor de ristocetina 37%; FVIII:c 23% (razón vWF:CoRis / vWF:Ag 2). Antecedentes de exodoncias y cesárea sin sangrado con uso de desmopresina. Presenta dolor pélvico de inicio insidioso y carácter sordo de dos meses de evolución, asociado a constipación intermitente. Estudio de imágenes con resonancia magnética que evidencia masas sólido-quísticas anexiales de predominio izquierdo, sospechosas de lesión epitelial primaria. Engrosamiento nodular del peritoneo y ascitis leve. Nódulo anexial derecho de aspecto neoplásico, implante secundario. Se complementa estudio con PET CT que concluye masas sólido-quísticas anexiales bilaterales hipermetabólicas. Carcinomatosis peritoneal con ascitis leve e implantes peritoneales hipermetabólicos perihepáticos, subfrénicos izquierdos y adyacentes a íleon y colon descendente.

Paciente sin manifestaciones hemorrágicas, se realizan nuevas mediciones del FvW, destacando el aumento de los niveles de FvW: Ag 59.9% (previo 18%); cofactor de ristocetina 56,3%; FVIII:c 56% (razón vWF:CoRis / vWF:Ag 0,94) y dímero D 5586 ng/mL. Destaca el incremento del FvW y dímero D asociado a la neoplasia en estudio. Se decide la administración de desmopresina 0,3 mcg/ Kg IV previo a biopsia laparoscópica y medición seguimiento de los niveles de vWF. Por otra parte, nuestra paciente presenta un riesgo tromboembólico elevado asociado a cáncer (score de Khorana: 3 puntos, alto riesgo). Se inicia tromboprofilaxis con heparina de bajo peso molecular en el postoperatorio. Evoluciona satisfactoriamente sin complicaciones hemorrágicas ni trombóticas.

Figura 1. PET/CT: Masas pélvicas solidoquísticas que impresiona de origen anexial bilaterales, sin plano de clivaje con útero y el recto
con aumento heterogéneo del metabolismo glucídico SUVmax 24.

Figura 2. PET/CT: Nódulos peritoneales con hipermetabolismo glucídico SUVmax 18.

DISCUSIÓN

Este caso es relevante dado que demuestra cómo un manejo individualizado permite evitar complicaciones hemorrágicas y trombóticas en una paciente con elevado riesgo de ambas. Es importante conocer las variaciones en el tiempo del FvW en pacientes con cáncer, puesto que determinan cambios en la conducta terapéutica y se asocia a la progresión neoplásica.

Respecto al riesgo de hemorragia, los pacientes con EvW sometidos a cirugías tienen un mayor riesgo de sangrado que la población general. La mayoría de las guías sugieren implementar una terapia individualizada, considerando tipo de EvW, historia familiar y personal de sangrado, los procedimientos invasivos previos realizados y la cirugía a realizar(6). Nuestra paciente con EvW tipo 1 fue sometida a una laparoscopía exploradora, previo control de los niveles de FvW, lo que permitió un manejo individualizado con desmopresina en monoterapia(6).

En el 2015 un grupo italiano publicó una cohorte retrospectiva (1981-2014) de pacientes con EvW y cáncer: 92 pacientes (82%) presentaron tumores sólidos y 18%, neoplasias hematológicas. Estos pacientes fueron sometidos a procedimientos invasivos y cirugías, y recibieron concentrados de FvW/FVIII, desmopresina o ambos. El tratamiento fue exitoso con solo 2% de complicaciones hemorrágicas para los procedimientos invasivos y 6%, cirugías(7). Esto demuestra que la terapia individualizada es efectiva en la mayoría de los casos. No existe información respecto a los eventos trombóticos.

La tromboprofilaxis se debe evaluar de forma individual para cada paciente y las guías recomiendan preferir medidas mecánicas versus farmacológicas. Sin embargo, nuestra paciente presenta elevación del FvW asociado al cáncer, una neoplásica activa diseminada y la intervención quirúrgica. Estas condiciones le confieren un riesgo trombótico elevado; por ello, se indicó heparina de bajo peso molecular en dosis profilácticas durante su estadía, movilización precoz y monitorizaciónd el FvW.

La revisión de la literatura describe un caso de coexistencia de EvW y un tumor gastrointestinal estromal que evoluciona con sangrado postoperatorio y la necesidad de reposición de FvW/FVIII que presenta durante su hospitalización una trombosis asociada a catéter(8).

Nuestra paciente presenta una evolución favorable sin sangrado ni eventos trombóticos asociados.

La literatura reciente ha revelado una asociación del FvW con la diseminación de algunas neoplasias y su pronóstico. Existen estudios en cáncer de ovario que documentan una mayor probabilidad de enfermedad metastásica y mortalidad en pacientes con niveles elevados de FvW y dímero D(9,10). En este caso, el incremento del FvW y dímero D se asocia a la presencia de una neoplasia de ovario metastásica. Se ha postulado el uso de heparina en dosis bajas e incluso anticuerpos contra el FvW, como opciones terapéuticas para inhibir la posible acción del FVW en la diseminación de las células tumorales(4).

En suma, el FvW aumenta en pacientes con EvW y cáncer. El conocimiento de este fenómeno enfatiza la necesidad de controlar y seguir los niveles de FvW para realizar un manejo individualizado que evite complicaciones hemorrágicas y trombóticas, y abre la posibilidad a nuevas investigaciones sobre el potencial rol del FvW en la progresión neoplásica en estos pacientes.

REFERENCIAS
1. Lenting P, Denis C, Christophe O. How unique structural adaptations support and coordinate the complex function of von Willebrand factor. Blood 2024;144: 2174–84.
2. Atiq F, O’Donnell J. Novel functions for von Willebrand factor. Blood 2024;144:1247-56.
3. Patmore S, Dhami SPS, O’Sullivan JM. Von Willebrand factor and cancer; metastasis and coagulopathies. J Thromb Haemost. 2020;18:2444-56.
4. Denis C, Roullet S, Perrin J. Von Willebrand factor and cancer: Another piece of the puzzle. J Thromb Haemost 2022;20:2207–10.
5. Xu W, Tan X, Li ML, Xu H, Villegas J, Fu H. Von Willebrand factor and hematogenous cancer metastasis under flow. Front Cell Dev Biol 2024;12:1435718.
6. Miesbach W. Perioperative management for patients with von Willebrand disease: Defining the optimal approach. Eur J Haematol 2020;105:365–77.
7. Franchini M, Di Perna C, Santoro C, Castaman G, Siboni SM, Zanon E et al. Cancers in patients with von Willebrand disease: A survey from the italian association of haemophilia centres. Seminars in Thrombosis & Hemostasis 2016;42:36-41.
8. Raso S, Napolitano M, Mansueto F, Mercurio P, Cocorullo G, Santoro M et al. Coexistence of von Willebrand disease and gastrointestinal stromal tumor (G.I.S.T): Case report of a rare and challenge association. Transfusion and Apheresis Science. 2020;59:102805.
9. Koh SC, Razvi K, Chan YH, Narasimhan K, Ilancheran A, Low JJ et al. The association with age, human tissue kallikreins 6 and 10 and hemostatic markers for survival outcome from epithelial ovarian cancer. Arch Gynecol Obstet 2011;284:183-90.
10. Koh SC, Khalil R, Lim F, Ilancheran A, and Choolani M. The Association between fibrinogen, von Willebrand factor, antithrombin III, and D-dimer levels and survival outcome by 36 months from ovarian cancer. Clin Appl Thrombosis/Hemostasis 2006;12:3–8.