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Rev Hosp Clín Univ Chile 2026; 37: 97 - 106. DOI: 10.5354/2735-7996.2026.81105
José Ignacio Magna A., Jasmín Orrego M., Rocío González C., Paula Giacaman S., Faustino Alonso T.

La sífilis es una infección causada por Treponema pallidum subespecie pallidum, transmitida principalmente por contacto sexual, además de vía sanguínea y transplacentaria(1). En 2016, la OMS estimó una prevalencia de 19,9 millones de casos y 6,3 millones de casos nuevos en personas de 15 a 49 años(2). En Chile, su notificación aumentó un 43,8% entre 2011 y 2021(3). 

La afectación del sistema nervioso central (SNC) por sífilis se conoce como neurosífilis (NS), una complicación que antes de la era antibiótica comprometía hasta a un 25–35% de los pacientes infectados(4). En Chile representó el 35% de las muertes por sífilis entre 2010 y 2014(5). T. pallidum es altamente neuroinvasivo: estudios animales muestran diseminación al SNC en horas o días posteriores a la infección(6) y en humanos su ADN se ha detectado por reacción de polimerasa en cadena (PCR) en líquido cefalorraquídeo (LCR) hasta en un 28,6% de los pacientes con sífilis primaria o secundaria(7). 

La NS puede presentarse en formas tempranas (asintomática, meningitis, sífilis ocular, otosífilis, meningovascular) o tardías (parálisis general, tabes dorsalis)(1). Las personas con VIH tienen el doble de riesgo de NS respecto a inmunocompetentes(8). La Guía Europea 2020 sobre el tratamiento de sífilis recomienda estudiar el LCR ante síntomas neurológicos, oculares u otológicos en cualquier estadio y además, en sífilis terciaria cardiovascular o gomosa(9). 

En pacientes asintomáticos, no hay consenso claro. Algunos expertos proponen estudiar LCR en personas con VIH, sífilis tardía, CD4 ≤350/mm³, VDRL/ reagina plasmática rápida (RPR) >1:32, falla serológica o tratamiento alternativo para sífilis tardía(9). 

En Chile, la Norma de Profilaxis, Diagnóstico y Tratamiento de las Infecciones de Transmisión Sexual (ITS) del año 2016 indica realizar punción lumbar (PL) en todo paciente con sífilis y síntomas neurológicos, oftalmológicos u otológicos; falta de respuesta serológica al tratamiento; VIH positivo con CD4 menos a 350/mm³, VDRL ≥1:16 o RPR ≥1:32; y en diagnóstico de sífilis terciaria(10). 

Este estudio tiene como objetivo identificar factores clínicos y demográficos asociados al desarrollo de NS en pacientes atendidos en la Unidad de Atención y Control en Salud Sexual (UNACESS) del Hospital San José (HSJ), comparando aquellos con y sin diagnóstico de neurosífilis en el período comprendido entre 2019 y 2024. 

MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó un estudio observacional analítico retrospectivo en pacientes con diagnóstico de sífilis atendidos en UNACESS del Hospital San José, el que fue aprobado por el Comité de Ética Científico del Servicio de Salud Metropolitano Norte. 

La muestra incluyó a todos los pacientes sometidos a punción lumbar entre enero de 2019 y octubre de 2024 que cumplieron uno o más criterios clínicos o normativos establecidos. Se definió NS como sífilis con VDRL reactivo en LCR o en caso de VDRL no reactivo, pleocitosis (>5 células/μL sin VIH o >20/μL con VIH) e hiperproteinorraquia (>45 mg/ dL), sin otra causa. Se incluyeron formas sintomáticas y asintomáticas. También se consideraron como NS los casos de sífilis ocular tratados según guías Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) 2021, independientemente de los hallazgos en LCR. 

La recolección de datos se realizó desde fichas clínicas y registros de laboratorio. Se incluyeron variables demográficas (edad, sexo, nacionalidad, orientación sexual, uso de preservativo, entre otros), clínicas (coinfección por VIH, uso de terapia antirretroviral (TARV), CD4, carga viral (CV), VDRL sérico, número de sífilis previas, etapa de la infección, síntomas neurológicos, oftalmológicos u otológicos y otros) y criterios para solicitar PL según normativa chilena.

En algunas variables, el número de observaciones fue menor al total muestral debido a datos faltantes, lo cual se indica explícitamente en cada tabla. 

Se caracterizaron de manera descriptiva los hallazgos en LCR (VDRL, leucocitos, eritrocitos, proteínas y glucosa) comparados en pacientes con y sin VIH. 

Las variables continuas se describieron con mediana y rango intercuartil (RIC), comparándose en pacientes con y sin NS, mediante la prueba de Wilcoxon. Las variables categóricas se calcularon mediante frecuencias y porcentajes, analizándose con la prueba exacta de Fisher. En pacientes VIH positivos se aplicó regresión logística multivariada para identificar factores asociados a NS. 

Los datos fueron sistematizados en Excel, con análisis estadístico en STATA® y Python®, considerando significativo un valor de p menor a 0,05. Se resguardó la confidencialidad, mediante códigos alfanuméricos asignados a cada paciente. 

RESULTADOS
De 160 pacientes sometidos a PL, 24 (15%) fueron diagnosticados de NS. En cuanto a las características demográficas y conductuales (Tabla 1), la mayoría eran hombres, de nacionalidad chilena, género masculino, con orientación homosexual predominante. La mediana de edad fue ligeramente mayor en el grupo NS, pero sin diferencias estadísticamente significativas (38,5 años [32–49,8] vs 35 años [31–43,5]). Tampoco las hubo en el uso de preservativo, edad de inicio de actividad sexual ni en el número de parejas sexuales. 

En cuanto a las características clínicas relacionadas a sífilis e ITS (Tabla 2), ambos grupos presentaban al menos una comorbilidad (25% en el grupo con NS vs 24,2% sin NS). La coinfección con VIH mostró un porcentaje menor en el grupo con NS comparado con el grupo sin NS (79.1% vs 90,4%), sin alcanzar significancia estadística. La mayoría de los pacientes no presentaba antecedente de alguna otra ITS previa (excluyendo VIH y sífilis). Lo mismo se observó para la presencia de ITS concomitante, aunque con una frecuencia levemente mayor en el grupo con NS (41.7% vs 24.3%). 

Se evidenció una diferencia estadísticamente significativa en el número de sífilis previas, con una mediana de 1 [0–1] en el grupo sin NS y de 0 [0–1] en el grupo con NS (p = 0,01). No se observaron diferencias relevantes con relación a la etapa de sífilis actual. 

Al estratificar según estado serológico para VIH, se observó que en ambos grupos el VDRL más alto del episodio actual y más cercano a PL fue mayor en los pacientes con diagnóstico de NS, con p menor a 0.05 (Tabla 3). En el grupo VIH positivo (Tabla 4), se observó que la ausencia o no adherencia de TARV fue significativamente mayor en el grupo con NS (p menos a 0,001). En cuanto a la carga viral (CV), más del 70% de los pacientes sin NS presentaba CV indetectable, mientras que en el grupo con NS cerca del 60% de los pacientes tenía CV >10.000 copias/mL. 

Se realizó una regresión logística multivariada para determinar qué factores están asociados de forma independiente con la presencia de NS en pacientes VIH positivos (Tabla 5). El análisis identificó que los pacientes con títulos de VDRL ≥1:16 tienen significativamente mayor riesgo de presentar NS (OR=29,31; IC 95% 3,18-270,82; p=0,003). Asimismo, un recuento de linfocitos CD4 menor a 350 células/mm³ mostró una asociación significativa con mayor riesgo de NS (OR=8,47; IC 95% 1,80- 39,78; p=0,007). Otras variables analizadas, como sexo masculino, edad ≥45 años, ausencia o mala adherencia a TARV, carga viral ≥10.000 copias/ml y presencia de síntomas neurológicos no mostraron asociaciones estadísticamente significativas.

En cuanto a la presencia de síntomas neurológicos fueron más frecuentes en el grupo con NS (12,5% vs. 6,6%, p=0,26), así como también los síntomas oftalmológicos (20,8% vs. 2,2%, p=0,002). No se reportaron casos de síntomas otológicos en el grupo con NS. 

El criterio más frecuentemente utilizado para indicar la PL fue presentar VIH asociado a CD4 menos a 350, VDRL ≥1:16 o RPR ≥1:32 (85% de los casos), seguido por la presencia de síntomas neurológicos/ oftalmológicos/otológicos (13,8%). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los parámetros analizados al comparar los hallazgos del LCR entre pacientes con NS sintomáticos y asintomáticos; a pesar de que la positividad del VDRL en LCR fue levemente menor en el grupo sintomático (75% vs 93,8%, p=0,24) (Tabla 7). Al comparar los hallazgos del LCR entre pacientes con NS según el estado serológico para VIH, tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas (Tabla 8).

DISCUSIÓN
Este estudio analizó y comparó características clínicas y demográficas de pacientes con y sin diagnóstico de NS atendidos en UNACESS del Hospital San José. Se evaluaron factores predictores descritos en la literatura como sexo, edad, títulos serológicos, coinfección por VIH y hallazgos en LCR. 

Se han descrito como factores de riesgo el sexo masculino, con prevalencias de hasta 87% para NS en algunos estudios(11,12) y la edad mayor a 45 o 60 años, con OR entre 2,5 y 5 en comparación con adultos jóvenes(13), pero en este estudio no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos para ninguna de las dos variables ni tampoco en el subgrupo VIH positivo tras un análisis multivariado. En nuestro estudio, el modelo de regresión logística multivariado del subgrupo VIH (+) reveló que títulos séricos de VDRL ≥1:16 y un recuento de linfocitos CD4 menor a 350 células/mm³ se asociaron de forma significativa con mayor riesgo de NS.

Respecto a los criterios utilizados para solicitar PL, nuestro estudio se basó en la normativa chilena vigente, la cual establece como punto de corte un título de VDRL ≥1:16 o RPR ≥1:32 en pacientes con VIH(10). La literatura internacional utiliza como referencia el RPR ≥1:32, sin mencionar VDRL, y aunque ambas pruebas son no treponémicas no equivalentes, pero podríamos considerar que VDRL 1:16 puede ser clínicamente comparable a RPR 1:32, respaldando el criterio utilizado en nuestro estudio. 

Un estudio reciente demostró que un RPR sérico elevado fue significativamente mayor en pacientes con NS; 81% de los pacientes presentaba títulos ≥1:16 y un 39% ≥1:64(14). De manera similar, Marra et al observaron en un análisis multivariado que títulos de RPR ≥1:32 aumentaron más de diez veces el riesgo de NS en pacientes VIH negativos y casi seis veces en aquellos VIH positivos, independientemente del estadio de la sífilis(15). 

Otro estudio realizado en pacientes VIH positivos mostró que un recuento de CD4 menor a350 células/ mm³ aumentaba significativamente el riesgo de NS, con un OR de 2,87(16). No obstante, algunos estudios aclaran que la NS puede ocurrir incluso en pacientes con CD4 >350, destacando la necesidad de mantener la vigilancia clínica independiente del estado inmunológico(17). 

Si bien la coinfección con VIH mostró un porcentaje menor en el grupo con NS en comparación con el grupo sin NS (79,1% vs. 90,4%), la mayor proporción de casos de neurosífilis corresponde a hombres con infección por VIH que tienen sexo con otros hombres. Este hallazgo resulta plenamente concordante con la evidencia disponible en la literatura nacional e internacional, la cual documenta un incremento sostenido de la neurosífilis en este grupo poblacional(3,10,16). 

Adicionalmente, se ha reportado que pacientes con cargas virales elevadas (>10.000 o incluso >100.000 copias/ml) se asocian a mayor riesgo de NS(12,17), aunque en nuestro estudio esta variable alcanzó significancia estadística en el análisis bivariado, pero no en el multivariado. Existe información controversial puesto que un estudio retrospectivo en pacientes con NS asintomática y sintomática infectados por VIH no halló diferencias en los recuentos de CD4 entre ambos grupos, lo que sugiere que este parámetro no permite distinguir entre formas clínicas de NS(18). Asimismo, otro trabajo enfocado en sífilis temprana en personas VIH positivas concluyó que la magnitud del título de RPR en sangre periférica no fue un predictor significativo de NS, a diferencia de otros factores como síntomas visuales o viremia elevada(19). Nuestros hallazgos, en una población predominantemente con sífilis secundaria o latente, coinciden con estudios que sugieren un mayor valor predictivo del título de RPR en contextos de sífilis tardía o en presencia de factores adicionales de riesgo. En cuanto al uso y adherencia a la TARV en pacientes VIH positivos, se ha descrito previamente que el tratamiento antirretroviral eficaz reduce hasta un 65% las probabilidades de desarrollar NS(16). En nuestro análisis, aunque se observó una tendencia hacia mayor riesgo en pacientes con ausencia o mala adherencia a TARV en el análisis bivariado, esta no fue estadísticamente significativa en el análisis multivariado.

En pacientes sin VIH, se ha reportado que el tratamiento temprano con penicilina benzatina reduce el riesgo de NS; sin embargo, este factor no fue evaluado sistemáticamente en el presente estudio debido a la heterogeneidad de la administración previa. 

Los síntomas visuales se asociaron significativamente con NS, a diferencia de los síntomas neurológicos inespecíficos. Este hallazgo es compartido por otros estudios, donde los síntomas visuales y auditivos tienen un mayor valor predictivo positivo, aunque baja sensibilidad. La cefalea, el síntoma más frecuente, presenta un bajo valor predictivo positivo (VPP), mientras que los síntomas visuales y auditivos tienen un VPP mayor, aunque con baja sensibilidad(21). Esto respalda el uso de criterios objetivos como VDRL y CD4 sobre criterios clínicos inespecíficos. La sífilis ocular que incluye manifestaciones como uveítis, neurorretinitis o neuritis óptica puede presentarse sin compromiso neurológico evidente y hasta un 40% de los pacientes no muestran alteraciones en el LCR. Aun así, el tratamiento es el mismo que para NS. En este estudio, algunos pacientes fueron tratados como NS debido a síntomas oculares, independientemente del LCR, en concordancia con las guías del CDC(8). 

Curiosamente, los pacientes sin NS reportaron más episodios previos de sífilis. Esto podría indicar una mayor vigilancia médica y tratamiento oportuno, lo que habría prevenido la progresión a NS. También se ha sugerido que reinfecciones podrían inducir cierta inmunidad parcial; no obstante, esta hipótesis debe ser interpretada con cautela, dado el diseño retrospectivo del estudio y la posibilidad de sesgos en la indicación de PL. 

En pacientes sin infección por VIH, observamos que, tanto el título de VDRL al momento del episodio actual como el más cercano a la punción lumbar, fueron significativamente mayores en aquellos diagnosticados con NS. Este hallazgo refuerza la importancia del título serológico como factor predictor de riesgo. Estudios como el de Choe et al.(22) han demostrado que, en pacientes no VIH con sífilis latente y títulos de VDRL menores a 1:16, la prevalencia de NS es extremadamente baja. Aún así, en las diversas guías clínicas no se menciona un punto de corte respecto a las pruebas no treponémicas para solicitar PL en personas asintomáticas que no viven con VIH. 

No se encontraron diferencias significativas en hallazgos de LCR entre pacientes sintomáticos y asintomáticos ni entre VIH positivo y VIH negativo. Sin embargo, estudios previos indican que la pleocitosis y proteínas elevadas son más comunes en NS sintomática(18). En pacientes VIH positivo, el recuento de leucocitos >20 células/mm³ sigue siendo un marcador confiable, mientras que las proteínas elevadas tienen menor especificidad(23). 

La detección de ADN de Treponema pallidum mediante PCR en LCR ha sido evaluada como un método complementario; sin embargo, presenta sensibilidades variables entre 40–70% y una considerable proporción de falsos negativos, lo que restringe su utilidad como prueba confirmatoria única de neurosífilis(24). En este contexto, han surgido biomarcadores inmunológicos como la quimiocina CXCL13, cuya concentración en LCR se encuentra significativamente elevada en pacientes con neurosífilis y ha mostrado un buen rendimiento diagnóstico, con sensibilidades reportadas cercanas a 85% o superiores según distintos puntos de corte(24). Si bien aún no existe un consenso sobre su implementación rutinaria, CXCL13 representa una herramienta diagnóstica emergente prometedora, útil en escenarios con resultados convencionales no concluyentes, pudiendo contribuir a mejorar la precisión diagnóstica en combinación con otras pruebas. 

Entre las principales limitaciones están el diseño observacional, retrospectivo y el tamaño muestral reducido, lo que podría haber limitado la potencia estadística para detectar diferencias en ciertas variables, como la carga viral y los síntomas neurológicos. Se trata de un muestreo consecutivo, mas no aleatorio, de todos los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad, debido a que el objetivo fue caracterizar la totalidad de los casos disponibles en este centro de referencia, donde la captación de pacientes depende de la demanda asistencial. 

La ausencia de datos clínicos y de laboratorio pudo haber afectado la integridad de los análisis. La recolección desde diferentes fuentes podría haber introducido variabilidad en la calidad de los registros. No se evaluó de manera estandarizada el tratamiento previo con penicilina benzatina, lo que podría haber influido en la evolución clínica. Además, incluir casos de sífilis ocular tratados como NS puede representar un sesgo de clasificación. Finalmente, al ser un estudio de un solo centro, los resultados deben interpretarse con cautela al extrapolarlos a otras poblaciones. 

A pesar de sus limitaciones, nuestros resultados resaltan la importancia de considerar títulos elevados de VDRL y recuentos bajos de CD4 como criterios fundamentales para la evaluación y manejo preventivo de NS, respaldando la necesidad de realizar una evaluación temprana y completa en pacientes con sífilis que cumplen criterios normativos, especialmente si presentan coinfección por VIH. Este estudio constituye el análisis más grande realizado hasta la fecha en Chile sobre NS, con una muestra de 160 pacientes diagnosticados con sífilis y evaluados mediante punción lumbar entre 2019 y 2024. La magnitud y el enfoque de este estudio proporcionan información crucial para mejorar la vigilancia, diagnóstico y tratamiento de la NS en el contexto chileno. 

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Dr. Rocío González Cobos

Facultad de Medicina, Universidad de Chile

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