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Rev Hosp Clín Univ Chile 2026; 37: 170 - 81. DOI: 10.5354/2735-7996.2026.83083
Valeria Cortés B., Rocío Tordecilla F., Carla Bastías O.

Las reacciones adversas cutáneas severas (SCARs, por su sigla en inglés) son un grupo heterogéneo de reacciones de hipersensibilidad tardía inducidas por drogas potencialmente mortales que se caracterizan por presentar erupciones cutáneas con distintos grados de compromiso sistémico(1). Se incluye en esta categoría al síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) (abordadas en conjunto como SJS/ NET), la reacción a drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, también denominado síndrome de hipersensibilidad inducido por drogas (DiHS)) y la pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP)(2). Las principales características clínicas y epidemiológicas de estas entidades se resumen en la Tabla 1(1-3). 

Los antiepilépticos aromáticos se han considerado históricamente entre los fármacos más frecuentemente asociados a SCARs(1). Medicamentos de uso extendido en la práctica clínica como carbamazepina, lamotrigina, fenitoína y oxcarbazepina explican una proporción significativa de estos eventos(3). Este grupo farmacológico constituye un modelo clave para el estudio de la susceptibilidad inmunogenética y de estrategias de prevención. 

Si bien las características clínicas difieren entre las SCARs, todas comparten un mecanismo inmunológico central basado en la presentación de fármacos o péptidos modificados por fármacos a través del sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA), con la consiguiente activación de linfocitos T y el desarrollo de una respuesta inmune específica de alta intensidad. En las últimas décadas, se han identificado asociaciones robustas entre alelos HLA y SCARs (SJS/NET y DRESS, pero no con AGEP), lo que ha permitido avanzar en estrategias de prevención, aspecto especialmente relevante considerando su elevada morbimortalidad(2). 

El objetivo de esta revisión es analizar la asociación entre alelos HLA y SCARs inducidas por antiepilépticos, integrando la evidencia sobre los mecanismos inmunopatológicos implicados y su relación con los genes HLA identificados, así como discutir sus implicancias clínicas y preventivas. 

METODOLOGÍA
Se realizó una revisión narrativa de la literatura. La búsqueda bibliográfica se efectuó en PubMed/ MEDLINE, utilizando la combinación de términos MeSH y libres relaciones con SCARs, antiepilépticos y sistema HLA. 

Para identificar alelos HLA asociados a SCARs por antiepilépticos, se incluyeron estudios que cumplieran los siguientes criterios: (1) diseño caso-control o metaanálisis de estos; (2) publicación entre 2004- 2025; (3) reporte de asociación significativa entre uno o más alelos HLA (clase I o II) y SJS/TEN o DRESS; (4) caracterización étnica de la población y (5) artículos en inglés o español. Se excluyeron revisiones, cartas al editor y reportes de caso, así como estudios sin análisis diferenciado según tipo de SCAR o fármaco implicado. La búsqueda inicial identificó 352 publicaciones. Tras aplicar los criterios de selección y excluir estudios redundantes ya incluidos en metaanálisis, se seleccionaron 26 trabajos para el análisis. 

Para el análisis de la inmunopatología y las aplicaciones clínicas, se incluyeron además estudios experimentales in vitro, revisiones narrativas y revisiones sistemáticas. 

Bases inmunogenéticas de las SCARs
Las SCARs son reacciones inmunomediadas por linfocitos T, cuya activación depende de la interacción entre moléculas HLA en células presentadoras de antígenos y el receptor de linfocitos T (TCR)(4). 

Las moléculas HLA, responsables de la presentación antigénica, constituyen el sistema genético más polimórfico del genoma humano. Se expresan de manera codominante y se clasifican en clase I y II según su estructura y función. Las de clase I (HLA-A, -B y -C) se expresan en casi todas las células nucleadas y están formadas por una cadena α polimórfica (codificada por genes HLA) y una cadena β2-microglobulina (no polimórfica ni codificada por genes HLA). Las de clase II (HLA-DP, -DQ y -DR) se expresan exclusivamente en células presentadoras de antígenos profesionales y están constituidas por dos cadenas, α y β, ambas codificadas por genes HLA(4-5). 

El marcado polimorfismo de los genes HLA se concentra principalmente en los loci de clase I, especialmente HLA-A y HLA-B, mientras que en los de clase II predomina en los genes que codifican la cadena β, siendo HLA-DRB el más polimórfico(5). Dada la estrecha proximidad física de los loci HLA, estos tienden a heredarse en conjunto como haplotipos(4). Este polimorfismo y su herencia en haplotipos explican la distribución diferencial de alelos según el origen étnico, lo que determina que el riesgo de SCARs inducidas por fármacos no sea uniforme entre poblaciones. En este contexto, se han propuesto distintos mecanismos inmunopatológicos que explican cómo la interacción entre fármacos, moléculas HLA y linfocitos T puede desencadenar estas reacciones. 

Se han propuesto tres mecanismos principales de activación de linfocitos T por fármacos: (1) modelo hapteno/pro-hapteno, en el que la droga o sus metabolitos se unen covalentemente a péptidos formando neoantígenos; (2) modelo p-i, en el que la droga interactúa directamente con HLA o TCR, activándolos y (3) modelo de alteración del repertorio peptídico, en el que la droga o sus metabolitos se unen al bolsillo del HLA, permitiendo la unión de nuevos péptidos(1,6). Estos mecanismos, junto con la predisposición genética mediada por HLA, determinan la respuesta inmune y la expresión clínica de las SCARs. 

Alelos HLA asociados a SCARs inducidas por antiepilépticos
La susceptibilidad genética mediada por alelos HLA ha sido ampliamente documentada en SCARs inducidas por antiepilépticos en diversas poblaciones étnicas. 

El estudio de estas asociaciones se originó a partir de observaciones epidemiológicas que evidenciaron una mayor incidencia de SJS/TEN por carbamazepina en población Han china (25–33% de los casos de SJS/NET) en comparación con población caucásica (5–6%), sugiriendo un componente genético subyacente(7). A diferencia de otras enfermedades con base genética, no existen estudios de agregación familiar ni en gemelos, dado que se trata de una patología infrecuente dependiente de la exposición al fármaco que no tiende a agruparse en familias y cuya evaluación en gemelos presenta limitaciones éticas. En este contexto, la evidencia se sustenta principalmente en estudios de asociación genética, particularmente en diseños caso–control. 

La primera asociación robusta fue descrita por Chung et al en 2004, quienes identificaron una fuerte relación entre HLA-B*15:02 y SJS/TEN por carbamazepina en pacientes de etnia Han china, con un odds ratio (OR) de 2504 (IC95% 126-49522; n=238 pacientes) y un valor predictivo negativo de 100%, posicionándolo como un marcador genético de alto impacto clínico(7). Posteriormente, esta asociación ha sido reproducida en múltiples poblaciones asiáticas, incluyendo china, tailandesa, coreana, malasia, india, filipina, singapurense, vietnamita e indonésica, y confirmada en diversos metaanálisis(8-11). En contraste, no se observa de forma consistente en poblaciones europeas(12) ni japonesas(13). Además, varios metaanálisis han demostrado la asociación entre HLAB* 15:11 y SJS/TEN por carbamazepina(10,14,15). 

En DRESS por carbamazepina, un metaanálisis evidenció su asociación con HLA-A*31:01 en poblaciones mixtas con mayor magnitud de la asociación en poblaciones europeas (OR 24,1; IC95% 9,6-60,3; n=3 estudios; 618 pacientes) que asiáticas (OR 10,3; IC95% 5,9-17,7; n=5 estudios; 792 pacientes)(12). Esta misma asociación ha sido observada en poblaciones Han china, europea, española y japonesa(8,15-17). 

Se han descrito otras asociaciones entre alelos HLA y SCARs por carbamazepina en poblaciones específicas, detalladas en la Tabla 2(8-12,14-21), aunque con menor consistencia que las previamente mencionadas. 

Respecto a otros antiepilépticos, la evidencia disponible es más limitada; sin embargo, las asociaciones identificadas entre alelos HLA y SCARs por oxcarbazepina, fenitoína y lamotrigina se resumen en la Tabla 3(10,16,18,22-32). 

Respecto a oxcarbazepina, un metaanálisis demostró la asociación de HLA-B*15:02 con SJS/TEN (OR 26,4; IC95%: 7,98-87,6; n=2 estudios; 128 pacientes)(22). 

En cuanto a fenitoína, metaanálisis independientes han demostrado asociación entre HLA-B*15:02 y SJS/TEN con OR 2,45 (IC95% 1,52-3,95; n= 8 estudios; 566 pacientes)(10) y OR 3,63 (IC95% 2,15- 6,13; n=10 estudios; 1210 pacientes)(24). Además, se han descrito múltiples asociaciones entre alelos HLA y DRESS, así como otros alelos HLA asociados a SJS/TEN, resumidos en la Tabla 3. 

En relación con lamotrigina, un metaanálisis (n=6 estudios) identificó asociación significativa entre SJS/NET y los alelos HLA-A*02:07, HLA-A*24:02, HLA-B*15:02, HLA-B*51:02 y HLA-B*38:01(10). La asociación entre HLA-B*15:02 y SJS/NET también ha sido demostrada en otro metaanálisis en población asiática(31). En población española, se ha reportado la asociación de HLA-B*38:01 con SJS/ NET (OR 147,00; IC 95% 1,88-483; n=13 pacientes) y de HLA-A*24:02 con DRESS (OR 49,00; IC95% 1,25-4.6E7; n=13 pacientes)(16) 

Mecanismos inmunopatológicos de alelos HLA asociados
La evidencia mecanística disponible se concentra fundamentalmente en carbamazepina y HLA-B*15:02, con escasa evidencia para otros alelos HLA y antiepilépticos. La relevancia del alelo HLA-B*15:02 no se limita a su asociación genética, sino que estudios funcionales han confirmado su participación directa en la presentación del fármaco a linfocitos T. Estudios in vitro han demostrado que la carbamazepina interactúa directamente con el complejo HLA-B*15:02/ péptido/β2-microglobulina, activando linfocitos T citotóxicos sin requerir metabolismo intracelular ni la generación de péptidos covalentemente modificados, consistente con el modelo de interacción farmacológica directa (modelo p-i)(33). 

Además, el análisis del repertorio peptídico presentado por HLA-B*15:02 identificó más de 145 péptidos endógenos con un patrón de anclaje similar al de otros alelos HLA-B, pero con preferencia distintiva por residuos de serina en posiciones no anclantes. No se detectaron péptidos modificados de carbamazepina, por lo que el modelo de alteración del repertorio peptídico podría jugar un rol complementario(34). 

Adicionalmente, se ha demostrado que la carbamazepina puede inducir una respuesta mediada por linfocitos T CD4+, mediante interacción farmacológica directa con moléculas HLA-DR, particularmente HLA-DRB1*07:01. Estos linfocitos CD4+ secretan granulisina, sugiriendo que la presentación antigénica por HLA clase II contribuye a la patogenia de SJS–TEN inducido por carbamazepina(35). 

Por otro lado, mediante secuenciación de nueva generación, se identificó un TCR en linfocitos T citotóxicos de pacientes no emparentados con SJS/ TEN inducido por carbamazepina, específico para el fármaco y restringido por HLA-B*15:02. Su expresión fue suficiente para producir un fenotipo tipo SCAR ante la exposición a carbamazepina en un modelo murino transgénico, demostrando el rol central del TCR en la sinapsis inmunológica(36).

Aplicación clínica y experiencias del mundo real
Desde 2007 la Food and Drug Administration (FDA) recomienda el tamizaje del alelo HLAB* 15:02 previo al inicio de carbamazepina en pacientes de poblaciones genéticamente de riesgo(37). En concordancia, las guías del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) recomiendan testear HLA-B*15:02 y HLA-A*31:01 antes del uso de carbamazepina y oxcarbazepina; asimismo, recomiendan el testeo de HLA-B*15:02 previo al uso de fenitoína(38,39). 

A partir de esta recomendación, distintos países del sudeste asiático han implementado programas de cribado previo a la prescripción, demostrando utilidad clínica y costo-efectividad. En Taiwán, el cribado obligatorio desde 2010 se asoció a una disminución significativa de la incidencia de SJS/TEN por carbamazepina (2,94 previo al cribado vs. 1,93 posterior; p menor a 0.0001)(40). En Singapur, la incorporación del genotipado como estándar de cuidado con subsidio estatal se asoció a una reducción >90% de los casos de SJS/NET por carbamazepina. Además, se observó una disminución de los casos de SJS/ NET por fenitoína(41). Experiencias similares se han descrito en China y Malasia, aunque en algunos contextos se ha observado un aumento de SCARs asociadas a otros antiepilépticos(42,43). 

Desafíos y proyecciones futuras en el contexto latinoamericano
En Latinoamérica, la evidencia disponible sobre asociación entre alelos HLA y SCARs por antiepilépticos es escasa. Los datos publicados se limitan principalmente a una serie de casos en Brasil que identifica alelos HLA previamente reportados internacionalmente, pero sin realizar análisis de asociación ni estimaciones de riesgo poblacional(44). En consecuencia, no existen estudios caso-control ni metaanálisis regionales que permitan extrapolar de manera confiable las asociaciones descritas en poblaciones. 

Esta brecha de conocimiento es especialmente relevante, considerando que la distribución de alelos HLA, la epidemiología de las SCARs y los fármacos implicados varían entre poblaciones. La falta de datos locales limita actualmente la evaluación de la utilidad clínica y costo-efectividad del cribado genético previo a la prescripción de antiepilépticos. En este contexto, resulta prioritario desarrollar estudios epidemiológicos y farmacogenéticos regionales que permitan caracterizar las SCARs y sus asociaciones HLA, como base para estrategias de prevención sustentadas en evidencia local. 

En Chile no existen estudios de asociación entre alelos HLA y SCARs; sin embargo, un estudio local del Hospital Clínico Universidad de Chile describió una alta frecuencia de DRESS asociado a lamotrigina, lo que constituye un escenario relevante para explorar posibles asociaciones HLA en este contexto(45). 

CONCLUSIONES
Las SCARs inducidas por antiepilépticos presentan una base inmunogenética establecida en la que los alelos HLA desempeñan un rol central. HLAB* 15:02 constituye el principal factor de riesgo para SJS/TEN por carbamazepina, especialmente en poblaciones asiáticas, con evidencia funcional que respalda mecanismos de interacción directa fármaco- HLA y activación de linfocitos T; sin embargo, los mecanismos que explican la asociación de un mismo alelo con fenotipos clínicos distintos aún no se comprenden completamente, constituyendo una línea de investigación activa. Para otros antiepilépticos, como fenitoína, oxcarbazepina y lamotrigina, la evidencia de asociación con alelos HLA es más heterogénea, lo que limita la aplicación de estrategias preventivas universales. 

En Latinoamérica, la ausencia de estudios farmacogenéticos locales limita la extrapolación de recomendaciones internacionales. En este contexto, en el Hospital Clínico Universidad de Chile existe una línea de investigación orientada a identificar asociaciones entre alelos HLA y SCARs por lamotrigina, con el objetivo de orientar futuras decisiones clínicas y estrategias de prevención en nuestra población. 

En este sentido, resulta fundamental promover estudios multicéntricos a nivel regional, idealmente con diseños caso-control que evalúen la asociación entre alelos HLA y los fármacos más frecuentemente implicados en SCARs en cada población, permitiendo avanzar hacia estrategias de prevención basadas en evidencia local. 

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Dra. Valeria Cortés Bórquez

Sección Inmunología, Alergias y VIH, Depto. Medicina, Hospital Clínico U. de Chile

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569 9218 3784