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Rev Hosp Clín Univ Chile 2014;25(2):135-42
Álvaro Sepúlveda-Martínez, Carmen Romero O., Margarita Vega I., Mauro Parra-Cordero
La preeclampsia (PE) es una enfermedad que afecta al 2-8% de la población, siendo una causa importante de morbimortalidad materna y perinatal(1). En Chile el último reporte oficial cataloga a la preeclampsia como la segunda causa de muerte materna, con un 26,8% del total de muertes(2). Debido a esto, el desarrollo de modelos predictivos de la forma precoz de la enfermedad se ha establecido como una estrategia útil para la implementación de potenciales tratamientos preventivos. 

El objetivo de la presente revisión es evaluar la utilidad de la medición plasmática del factor de crecimiento nervioso como un marcador de angiogénesis alterada y su potencial uso como predictor de preeclampsia precoz.

PREECLAMPSIA
De acuerdo al Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG por sus siglas en inglés), la PE se define como: presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o diastólica ≥ 90mmHg en al menos dos tomas con 6 horas de separación, asociado a proteinuria ≥ 300mg en 24 horas en paciente embarazada con edad gestacional de al menos 20 semanas y cifras tensionales normales previo al embarazo(3).
La PE de inicio temprano, definida como la que se presenta previo a las 34 semanas de gestación, se considera y acepta de mayor severidad que la PE de inicio tardía o después de las 34 semanas de gestación(4).
La PE severa (PES) compromete al 0,5% de las embarazadas(5) y es responsable de aproximadamente el 50% de las restricciones de crecimiento fetal (RCF) de origen placentario con tasas de mortalidad materna descrita de 0,2% en países desarrollados(6). Generalmente requiere interrupción antes de las 37 semanas, asociándose en un 80 a 90% con complicaciones neonatales si se presenta durante el segundo trimestre de gestación(6).

FISIOPATOLOGÍA DE LA PE
La PE es una enfermedad con múltiples mecanismos que contribuyen a su fisiopatología, siendo catalogada actualmente como un síndrome. Muchas hipótesis se han planteado con respecto a la etiología; sin embargo, una de la explicaciones más aceptadas es la placentación anómala y la disfunción endotelial secundaria a fenómenos de estrés oxidativo(7-10).
La alteración placentaria se expresa por una invasión deficiente del trofoblasto extravellositario (TEV) en la arteria espiralada. En consecuencia, se produce una hipoperfusión y/o ciclos de isquemia/ reperfusión, los que producen un estado de estrés oxidativo y como consecuencia de ello, aumenta las especies reactivas al oxígeno (ERO) en el espacio intervelloso. El estrés oxidativo placentario causado, entre otros, por moléculas de adhesión de citoquinas y quimoquinas, reclutan y activan leucocitos en el espacio intervelloso y causan daño en las células endoteliales. Las ERO aumentan la lipoperoxidación y peroxinitración(11), lo que reduce el óxido nítrico, la biodisponibilidad de las prostaciclinas, y produce oxidación de DNA. Todos estos cambios llevan al desarrollo de hipertensión, edema, proteinuria e hipercoagulabilidad.
Durante los últimos años se ha observado además una alteración en los niveles plasmáticos de proteínas angiogénicas y antiangiogénicas. Lam et al demostraron que los niveles de sFlt-1 (receptor soluble de VEGF) se encuentran aumentados en plasma de pacientes con preeclampsia incluso en períodos subclínicos(12), por tanto, el VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial) plasmático se une a este receptor, disminuyendo su concentración plasmática e impidiendo de esta manera la acción angiogénica de VEGF en las células endoteliales. 
En consecuencia, sFlt-1 es considerado un parámetro útil en predecir qué pacientes desarrollarán la forma severa de la enfermedad. 

PREDICCIÓN DE PE
El desarrollo de diversos métodos de predicción de PE precoz ha permitido identificar a mujeres de alto riesgo que se benefician de un manejo más estricto. Dentro de éstos, el Doppler de arterias uterinas alterado en el segundo trimestre ha demostrado tasas de predicción de PE precoz cercanos a 85%(13), considerado actualmente el mejor parámetro aislado de predicción.
Diversos marcadores bioquímicos de estrés oxidativo, angiogénesis y anti-angiogénesis se han evaluado durante el primer(14–22) y segundo trimestre(23–29) para predicción de PE precoz y tardía, siendo el placental growth factor (PLGF) uno de los marcadores más evaluados y con resultados más consistentes en diversos estudios. Esto ha llevado al desarrollo de diversos modelos predictivos, utilizando el Doppler de arterias uterinas en el primer trimestre, combinado con la historia materna, que en población general presenta tasas de predicción de 43,8% a 89,2%(30-35), pero al incorporar a los modelos los marcadores bioquímicos, aumenta a 46,7 – 96,3% con 10% de falsos positivos(32–36) (Tabla 1).


Tabla 1. Sensibilidad de los modelos predictivos de preeclampsia precoz durante el primer trimestre de embarazo.

ANGIOGÉNESIS
La angiogénesis (o neovascularización) corresponde a la formación de nuevos vasos a partir de vasos preformados. Cumple funciones importantes tanto en fenómenos fisiológicos (reparación de heridas) como patológicos (crecimiento tumoral). Para que este fenómeno sea llevado a cabo se requieren los siguientes pasos: degradación proteolítica de la membrana basal del vaso, migración de células endoteliales hacia la zona afectada (estímulo angiogénico), proliferación de células endoteliales, maduración de las células endoteliales (inhibición de crecimiento y remodelación tubular) y reclutamiento de las células periendoteliales (pericitos y fibras musculares lisas). 

FACTOR DE CRECIMIENTO NERVIOSO
El factor de crecimiento nervioso (NGF por sus siglas en inglés) previamente conocido por ser una neurotrofina que participa en la sobrevida y diferenciación de las neuronas periféricas(37), se ha demostrado actualmente su presencia y participación en la regulación de diversos tejidos extra nerviosos (desarrollo folicular ovárico(38), páncreas(39) y timo(40). Otra acción importante del NGF es su acción angiogénica en diversos tejidos como la piel(41) y músculos esqueléticos(42), demostrándose su utilidad en estimular la reparación de heridas cutáneas tanto en condiciones fisiológicas como en condiciones patológicas como la diabetes(43). 
Sus propiedades angiogénicas han despertado un gran interés por su implicancia en diversos procesos tanto fisiológicos como patológicos. Estudios  in vitro tanto en humanos como en animales han demostrado que el NGF estimula la proliferación y sobrevida de células endoteliales en venas umbilicales humanas(44) y de células endoteliales de cerebro de rata(45), a través de la fosforilación de su receptor TRKA. Además, tanto en células de granulosa humana como en células epiteliales y endoteliales de cáncer ovárico, se ha encontrado la expresión de NGF y su receptor de alta afinidad TRKA(46-48). Adicionalmente, este grupo encontró que NGF es un factor angiogénico directo en células endoteliales e indirecto, porque NGF al activar a su receptor TRKA, induce la expresión de VEGF.
La vía de señalización de NGF en endotelio de aorta de cerdo fue demostrado a través de la activación de dos vías: Ras/ERK y P13K/Akt, las cuales son necesarias para estimular la migración celular, proceso clave en la angiogénesis(49). La activación de estas dos vías requiere la transducción de señal en coordinación con el VEGF; sin embargo, la inactivación del receptor de VEGF no ha demostrado impedir el fenómeno angiogénico, lo cual ratifica la función angiogénica del NGF a través de la fosforilación de su receptor específico TRKA(50).
Hasta la fecha sólo se ha publicado un estudio que evalúa los niveles plasmáticos de NGF en sangre materna y cordón del recién nacido en pacientes con preeclampsia(51). Kilari A et al evaluaron a 86 pacientes con preeclampsia y 105 controles (ambos de término) y determinaron las concentraciones plasmáticas maternas previo a la interrupción y en plasma de cordón umbilical inmediatamente posterior al parto. Demostraron que en pacientes con preeclampsia, los niveles plasmáticos de NGF son significativamente menores que en pacientes normotensas (257,6±122,85 pg/ml vs 316,3±109,7 pg/ml respectivamente). Esta diferencia fue aún mayor al comparar a pacientes con preeclampsia y recién nacido de bajo peso versus pacientes preeclámpticas con recién nacidos normopeso (209,5±110,2 pg/ml vs 287,5±121,7 pg/ml respectivamente). A pesar de estos resultados, no lograron demostrar diferencias significativas en muestras de cordón umbilical, tanto en pacientes con preeclampsia como en recién nacidos de bajo peso en comparación con los controles.
Estos resultados contrastan con una publicación que demuestra niveles significativamente menores de NGF en plasma materno y de recién nacidos afectados por restricción de crecimiento, en comparación con controles normopesos(52).
A pesar de estos hallazgos iniciales, no existen estudios que evalúen este marcador angiogénico en plasma de pacientes en el primer trimestre
como predictor de PE y la expresión de su receptor TRKA en placentas al parto de pacientes con PE y controles normotensas.

DISCUSIÓN
El enfrentamiento de la PE ha evolucionado de manera exponencial los últimos años. Un aspecto fundamental ha sido el desarrollo de diversos modelos predictivos durante el primer y segundo trimestre.
El aporte de Bujold et al(53-55) con respecto a la utilidad de la aspirina en reducir el riesgo de PE en un 50% y de PES y PE precoz en un 78% y 89% respectivamente, si ésta es iniciada antes de las 16 semanas de gestación, ha llevado a centrar la atención en los modelos predictivos de primer trimestre.
Nuestro grupo publicó recientemente que la predicción de PE precoz durante el primer trimestre, combinando el Doppler de arterias uterinas, antecedentes maternos y marcadores bioquímicos de angiogénesis placentaria, conlleva una predicción moderada de un 47% con una tasa de falsos (+) de 10%(32); por lo que el identificar nuevos potenciales marcadores que incrementen la predicción traerá como consecuencia una mejora de nuestro modelo, pudiendo en un futuro implementarse en la práctica clínica habitual. 
El NGF a pesar de no haber sido estudiado hasta la fecha en el primer trimestre del embarazo, Kilari A et al demostraron valores plasmáticos significativamente menores tanto en pacientes con PE establecida como pacientes con restricción de crecimiento asociado a preeclampsia(51), por lo que se visualiza como un potencial marcador precoz de angiogénesis deficiente. Los marcadores angiogénicos han demostrado ser los más consistentes marcadores precoces de PE, ya que basado en los modelos publicados que incorporan marcadores bioquímicos de angiogénesis, disfunción endotelial y estrés oxidativo, el PLGF (marcador angiogénico por excelencia) ha sido el que ha demostrado mejores resultados durante el primer trimestre en diversas poblaciones.
Se requieren estudios prospectivos que evalúen la utilidad del NGF como un marcador precoz de PE precoz y posteriormente validar su utilidad en poblaciones diferentes para de esta manera evaluar su potencial aplicabilidad clínica. 

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Dr. Mauro Parra-Cordero

Departamento de Obstetricia y Ginecología

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