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Rev Hosp Clín Univ Chile 2026; 37: 36 - 46. DOI: 10.5354/2735-7996.2026.80998
Roberto Brito A., Carla Rivera G., Javiera Cancino R., Fabien Magne, Rodrigo Cornejo R.

El síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) es un complejo síndrome clínico caracterizado por el inicio agudo de hipoxemia de origen no cardiogénico, infiltrados pulmonares bilaterales y reducción de la distensibilidad pulmonar(1). Varias etiologías pueden provocar una reacción inflamatoria aguda a nivel pulmonar, incluyendo causas directas (por ejemplo, la aspiración gástrica o neumonía) y causas indirectas (por ejemplo, sepsis, quemaduras, pancreatitis aguda) (2). El SDRA continúa siendo un problema relevante en unidades de cuidados intensivos (UCI) a nivel mundial, con una mortalidad que, pese a los avances en ventilación mecánica protectora y en estrategias de soporte, se mantiene en torno al 30-50%(3). En Chile no se dispone de datos epidemiológicos precisos; sin embargo, reportes locales estiman que hasta un 30% de los ingresos a UCI pueden atribuirse al SDRA, reflejando su impacto en la práctica clínica(4). 

La fisiopatología del SDRA es compleja, existiendo un fenómeno de la inflamación descontrolada del parénquima pulmonar que ocasiona la pérdida de una fracción importante de unidades alveolares funcionales debido a fenómenos de consolidación, atelectasia y edema alveolar(2). Durante décadas, la atención de la investigación se centró en la interacción entre la mecánica respiratoria y los procesos inflamatorios subyacentes; sin embargo, en los últimos años ha emergido un componente adicional en los mecanismos que subyacen al SDRA: el papel de la microbiota pulmonar(5). 

Este artículo tiene como objetivo revisar el papel del microbioma pulmonar en la fisiopatología del SDRA, integrando la evidencia proveniente de estudios experimentales, observacionales y revisiones recientes, con énfasis en las implicancias clínicas y en las posibles aplicaciones terapéuticas derivadas de este conocimiento emergente. 

LA MICROBIOTA PULMONAR: UN CAMBIO DE PARADIGMA

Hasta hace poco, el pulmón se consideraba un “ambiente estéril”; sin embargo, estudios utilizando diferentes métodos de cultivo han logrado aislar en las vías respiratorias inferiores microorganismos pertenecientes al Phylum proteobacteria (como Pseudomonas aeruginosa) y patógenos como Staphylococcus aureus. Gracias a los avances en la técnica y a los nuevos métodos de secuenciación masiva, se ha demostrado que las vías respiratorias inferiores están habitadas por una comunidad microbiana mucho más compleja de lo que se pensaba. Esto es lo que se define como microbioma y está compuesto de varios filos como Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Fusobacteria y Actinobacteria. Si bien estos estudios identificaron la presencia de microorganismos anaerobios facultativos (Pseudomonas sp., Haemophilus sp. y Streptococcus sp.), revelaron también la presencia de bacterias anaerobias estrictas como Veillonella sp., Prevotella sp. y Porphyromonas sp., las que no habían sido observadas anteriormente por la falta de uso de cultivo anaeróbico. La composición del microbioma en las vías respiratorias inferiores estaría determinada por la relación entre la entrada, la eliminación y la capacidad de reproducción de los microorganismos. Por medio del reflujo gastroesofágico o por microaspiración de la cavidad nasofaríngea, los microorganismos llegan constantemente a los alvéolos(6) y son eliminados a través de los movimientos mucociliares, la tos y la inmunidad del hospedero. 

El epitelio pulmonar contempla varios mecanismos de defensa que serían en parte regulados por el microbioma pulmonar: 
1. El mucus que recubre la mucosa pulmonar representa la primera barrera de protección y sería afectado por la composición del microbioma pulmonar. En modelos animales, el examen histológico ha revelado que los pulmones de ratones axénicos (libres de gérmenes) tienen una capa de mucus reducida en comparación con los pulmones de ratones colonizados por un microbioma(7). Sin embargo, la colonización de los pulmones en ratones axénicos por la bacteria Lactobacillus spp. restaura la producción de mucus a sus valores fisiológicos(7). Si bien el mecanismo es todavía desconocido, tal como se ha observado a nivel intestinal, la microbiota pulmonar podría promover la expresión de citocinas de la familia de la interleucina IL-17, como IL-17A e IL-17E(8-10) y así mejorar la producción de mucus en las vías respiratorias mediante el aumento de la expresión de Muc5ac(11-13). 

2. Los macrófagos funcionan como centinelas que participan en la eliminación de bacterias e inician el reclutamiento de neutrófilos(14). Se ha demostrado que el daño pulmonar inducido por el virus influenza es atenuado por Staphylococcus aureus, componente del microbioma pulmonar que induce la polarización de los macrófagos alveolares hacia un fenotipo M2(15). A su vez, los macrófagos alveolares aislados de pulmones que están enriquecidos en Prevotella, Rothia y Veillonella muestran una producción reducida de IL-6 y MIP-1α bajo estimulación con LPS(16). De esta manera, la actividad de los macrófagos estaría determinada por la composición de la microbiota pulmonar. 

3. Otro regulador de la respuesta inmune son las células dendríticas, que actúan también como centinelas naturales y son el puente entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa en la mucosa pulmonar. Al igual que en el intestino, las células dendríticas en los pulmones están constantemente expuestas a factores externos, tales como microorganismos comensales y patógenos, los que son detectados mediante diferentes receptores que poseen en su superficie y que reconocen patrones moleculares (PRR). Los microorganismos del microbioma pulmonar y las bacterias patógenas ejercen diferentes efectos in vitro sobre las células dendríticas derivadas de monocitos humanos: las bacterias patógenas provocan niveles más altos de producción de IL- 23, IL-12p70 e IL-10 en comparación con los microorganismos comensales como Prevotella spp. y Veillonella spp(17). Por lo tanto, la disbiosis de la microbiota pulmonar podría remodelar las funciones de las células dendríticas, regulando la respuesta inmune. 

No sólo las bacterias que componen la microbiota desempeñan un rol fisiológico relevante, sino también sus metabolitos. A nivel intestinal, los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), producto final de la fermentación de la fibra dietética (principalmente acetato, propionato y butirato) por la microbiota, moderan la inflamación al regular la producción de citocinas por parte de células inmunitarias como macrófagos y células dendríticas(18). Se ha detectado también AGCC en muestras de lavado broncoalveolar (LBA) obtenidas en sujetos sanos(19), sugiriendo que el microbioma pulmonar, tal como la microbiota intestinal, es capaz también de producir AGCC. La producción de AGCC en el pulmón podría ser el resultado de la fermentación de la mucina producida por el epitelio pulmonar. El papel de los AGCC en el pulmón es desconocido, pero podría estar asociado con los procesos inflamatorios a este nivel. 

ESTUDIO DE LA MICROBIOTA PULMONAR

Si bien existe un interés creciente por comprender el rol de la microbiota pulmonar en distintos procesos patológicos, distintos motivos complejizan su estudio, incluyendo problemas durante el proceso de obtención de muestras, así como la falta de una metodología estandarizada en su análisis. En relación con el primer punto, la elevada densidad bacteriana presente en la piel, la cavidad oral y el tracto respiratorio superior determina riesgo de contaminación con bacterias comensales de otros sitios al obtener muestras destinadas al estudio de la microbiota pulmonar(20). Esto es particularmente relevante considerando la baja densidad relativa de la microbiota pulmonar comparado con los otros sitios mencionados, existiendo riesgo de contaminación desde la toma de muestra hasta la secuenciación(21,22). 

Aún no existe un consenso sobre la muestra óptima para el análisis de la microbiota pulmonar, las que incluyen el análisis de esputo, LBA, muestras de tejido, condensado de aire exhalado y aspirado endotraqueal (AET); sin embargo, pareciera ser que el LBA, mediante broncoscopía es el método por el cual se obtiene una muestra más representativa de la microbiota del tracto respiratorio inferior, pero su aplicabilidad clínica es limitada(23). Este escenario exige reportar una metodología clara y consistente en los estudios para evitar la variabilidad dependiente del operador o estudio. 

La técnica más utilizada en el estudio de la microbiota pulmonar en humanos corresponde a la secuenciación del gen ARN ribosomal 16S, un método apropiado para evaluar la diversidad a niveles taxonómicos superiores al de especie; sin embargo, a pesar de ser útil en la identificación del nivel de género o familia, la identificación a nivel de especie requiere la evaluación simultánea de varios genes, lo que puede representar una limitación. Tecnologías recientes, como la metagenómica, que consiste en la secuenciación del genoma completo de los microorganismos presentes, no solo permiten identificar las especies microbianas, sino también inferir sus capacidades metabólicas, lo que probablemente representará un avance clave en el estudio de la microbiota pulmonar(24). 

Un nuevo enfoque en el estudio de la microbiota pulmonar plantea no sólo evaluar a los patógenos o bacterias huéspedes, sino también considerar la respuesta del hospedero mediante métodos moleculares como la transcriptómica. Un estudio que incluyó a cerca de 100 pacientes con insuficiencia respiratoria aguda aplicó secuenciación metagenómica de siguiente generación en muestras de AET, lo que permitió la evaluación integrada de la microbiota pulmonar y del transcriptoma del huésped, representando una herramienta promisoria en el estudio de la microbiota y su rol dinámico en distintos procesos patológicos(25). 

DISBIOSIS PULMONAR

Se entiende por disbiosis a cualquier cambio en la composición de las bacterias residentes relativo a la población sana y está compuesta por tres eventos principales: pérdida de bacterias comensales, un aumento de bacterias patógenas y pérdida de la diversidad bacteriana(26). El estudio de la disbiosis y su rol en distintas enfermedades ha adquirido gran relevancia en los últimos años(27). 

Diversos estudios observacionales han demostrado que el paciente crítico, y particularmente aquellos con SDRA, presentan disbiosis pulmonar significativa con una disminución de la diversidad microbiana, tendencia a la dominancia por un solo taxón (a menudo con potencial patogénico) y pérdida de la especificad por sitio(28). 

La disbiosis pulmonar del paciente crítico puede ser explicada por múltiples mecanismos, tanto endógenos como exógenos, incluyendo la inflamación sistémica, la hipoxia tisular, fenómenos de isquemia reperfusión y el uso de antibióticos sobre todo de amplio espectro(29). Es interesante recalcar que la inflamación aguda puede determinar alteraciones en la permeabilidad intestinal y disrupción de la capa mucosa, los que serían determinantes centrales en la disbiosis pulmonar del paciente crítico y que a su vez pueden perpetuar y aumentar la inflamación en una interacción conocida como “eje pulmón-intestino”(30). En relación con esto último, se ha demostrado un aumento en la población de bacterias del tracto gastrointestinal bajo a nivel pulmonar, tanto en un modelo animal de sepsis así como en adultos con SDRA, donde además su presencia se asoció a mayor inflamación sistémica (31). 

Otro factor importante en la generación de disbiosis pulmonar es la propia ventilación mecánica invasiva, que se asocia a distintos fenómenos estructurales y fisiológicos que pueden favorecer una disminución en la diversidad de la microbiota, tales como la presencia de microaspiración, los cambios en la postura corporal, deterioro en el clearance de la vía aérea y el potencial daño pulmonar directo(32). En esta línea, un análisis seriado de muestras de AET de pacientes intubados en UCI demostró que la duración de la ventilación mecánica se asoció a una disminución de la diversidad de la microbiota, la que a su vez se asoció a un mayor riesgo de neumonía asociada a la ventilación(33). 

De esta manera, el paciente crítico, particularmente aquel en ventilación mecánica y con SDRA, presenta distintos mecanismos que lo predisponen a disbiosis, tanto intestinal como pulmonar, relevando su potencial rol patológico en este escenario. 

MICROBIOTA PULMONAR EN EL SDRA: PERSPECTIVA FISIOPATOLÓGICA

La microbiota pulmonar no sólo sería un marcador de enfermedad, sino que también jugaría un rol en la fisiopatología del SDRA, principalmente como generador y modulador de la respuesta inflamatoria, lo que se desprende de estudios experimentales y clínicos. 

En un modelo murino de injuria pulmonar aguda, la administración intratraqueal de LPS se asoció a un aumento de la carga bacteriana pulmonar, la que a su vez determinó una mayor respuesta inflamatoria al transferirse a ratones sanos que recibieron IL-6 intratraqueal comparado a los que sólo recibieron IL-6 sin bacterias, sugiriendo un efecto potenciador en la respuesta inflamatoria pulmonar(34). 

Evidencia clínica también sugiere un rol relevante de la microbiota pulmonar como mediador de la inflamación en el SDRA. Un estudio de 2016 por Dickson et al. demostró que el enriquecimiento en pacientes con SDRA de las vías respiratorias inferiores con bacterias intestinales se correlaciona con las concentraciones alveolares de TNF-α, un mediador clave de la inflamación alveolar y patogénesis de este(31). A su vez, Panzer et al. estudió la microbiota pulmonar de pacientes en ventilación mecánica hospitalizados por trauma, mediante la secuenciación del gen ARN ribosomal 16S al ingreso y a las 48 horas de evolución, donde esta última se asoció al desarrollo de SDRA(35). De manera interesante, se evidenció una asociación entre la composición de la microbiota con distintos biomarcadores inflamatorios (IL-6, IL-8) y marcadores de lesión endotelial y epitelial, como ICAM-1, VEGF, RAGE y angiopietina-2(35). Esta asociación no sólo fue con la microbiota a los dos días de evolución, sino que también con las características basales de la misma (determinada parcialmente por el antecedente de tabaquismo), lo que podría sugerir un potencial rol predictivo de la microbiota el desarrollo de SDRA. 

Otra observación que sugiere una participación de la microbiota pulmonar en la fisiopatología del SDRA es la asociación entre el aumento de catecolaminas intraalveolares y la aparición de miembros específicos de la microbiota pulmonar como especie dominante, lo que sugiere un mecanismo de retroalimentación positiva donde el crecimiento selectivo de bacterias provoca inflamación alveolar, lo que resulta en un aumento de catecolaminas intraalveolares que a su vez favorece aún más el crecimiento selectivo de especies sensibles a catecolaminas(36). 

El efecto como mediador inflamatorio de la microbiota parece no ser órgano-específico, pudiendo también participar en la respuesta sistémica e incluso a nivel de sistema nervioso. En un estudio traslacional donde microbiota intestinal derivada de pacientes con SDRA fue transferida a ratones, se observó un aumento de marcadores de inflamación sistémica y mayor permeabilidad de la barrera colónica, así como neuroinflamación y disfunciones conductuales(37). 

En conjunto, estos datos sugieren que la disbiosis microbiana puede tener un papel importante en la desregulación de la inflamación local y sistémica, lo que impacta de manera consecuente en los desenlaces clínicos del SDRA (Figura 1). 

Microbiota pulmonar y daño asociado a la ventilación mecánica

Uno de los pilares en el manejo del SDRA es la ventilación mecánica, la que también puede asociarse a daño, fenómeno conocido como VILI (por sus siglas en inglés: ventilator-induced lung injury)(38). La microbiota pulmonar podría estar implicada en la fisiopatología del VILI, tal como lo demostró un estudio experimental recientemente publicado(39). En éste se utilizó un modelo murino y se trató a los animales con antibióticos de amplio espectro por 6-8 semanas para luego exponerlos a ventilación mecánica con parámetros considerados dañinos (alto volumen corriente). Los animales que recibieron antibióticos y consecuentemente tuvieron una alteración significativa en las características de la microbiota presentaron mayor inflamación pulmonar y una menor distensibilidad pulmonar con la ventilación dañina en relación con el grupo sin alteración del microbioma(39). Este estudio es uno de los primeros en proponer que la microbiota pudiese modular el daño pulmonar determinado por los mecanismos biofísicos asociados a la ventilación mecánica. 

MICROBIOTA PULMONAR EN EL SDRA: RELEVANCIA CLÍNICA

La relevancia de la microbiota pulmonar en la evolución y pronóstico de los pacientes en ventilación mecánica y con SDRA deriva principalmente de estudios observacionales, donde se ha descrito que las características de la microbiota pulmonar se asocian de manera significativa a distintos desenlaces clínicos relevantes. 

En pacientes que se encuentran en ventilación mecánica, independiente de la causa de instauración de ésta, la composición de la microbiota pulmonar (particularmente, la presencia de especies derivadas del tracto gastrointestinal) se asoció a una menor duración de días libre de ventilación, incluso después de controlar por la presencia de neumonía o por la gravedad(40). En esta misma línea y de manera consistente, otro estudio evidenció que la presencia de disbiosis (baja diversidad bacteriana y un aumento relativo en la presencia de patógenos como Staphylococcus o Pseudomonadaceae) en muestras de ATE y de hisopado oral de pacientes en ventilación mecánica se asoció a una menor sobrevida a 30 días, así como a un mayor tiempo en de liberación del soporte ventilatorio(41). 

Específicamente en el grupo de pacientes con SDRA, Montassier et al. demostró un aumento en la densidad de bacterias con potencial patogénico a nivel pulmonar en pacientes con SDRA, incluidos Pseudomonas y Staphylococcus(42). Además, los pacientes con presencia de Staphylococcus, Ralstonia y Enterococcus presentaron una menor probabilidad de extubación exitosa(42). Por otro lado, al comparar pacientes con SDRA sobrevivientes y no sobrevivientes, el número de copias y la abundancia relativa de betaproteobacteria en muestras de LBA fueron significativamente menores en los segundos, donde además el número de copias de Staphylococcus, Streptococcus y Enterobacteriaceae se correlacionó de forma significativa con los niveles séricos de IL-6(43). De esta manera, una reciente revisión sistemática de estudios que evalúan la microbiota pulmonar en pacientes con SDRA concluyó que en este síndrome existiría una mayor prevalencia de patógenos oportunistas específicos, en particular miembros de la familia Enterobacteriaceae asociada al intestino, lo que también se ha relacionado con un menor número de días libres de ventilador y con la mortalidad. No obstante, las diferencias en las poblaciones de pacientes, las metodologías de los estudios y las técnicas de secuenciación determina alta heterogeneidad limitan la generalización de las conclusiones(44). 

El rol de la microbiota pulmonar en la insuficiencia respiratoria asociada a Covid-19 también ha despertado gran interés. En un estudio que incluyó 70 pacientes con Covid-19 que requirieron ventilación mecánica, la composición de la microbiota fue distinta al separar a los pacientes según distensibilidad pulmonar y ratio ventilatorio (medida de eficiencia ventilatoria). Además, una mayor diversidad de la microbiota se asoció a una mayor probabilidad de liberación de la ventilación mecánica(45). Esta observación ha sido consistente en otros estudios, donde las características de la microbiota pulmonar evaluada en LBA de pacientes con Covid-19 en ventilación mecánica se asociaron a mayor éxito en el proceso de destete y a sobrevida, mediado parcialmente por una mayor respuesta inflamatoria(46). 

Un resumen de los estudios clínicos más relevantes que han estudiado el rol de la microbiota pulmonar en el SDRA y durante la ventilación mecánica se presentan en la Tabla 1. 

CONCLUSIONES

La microbiota pulmonar cumple funciones fisiológicas relevantes y su estudio ha adquirido gran interés para la comprensión de distintos procesos patológicos, incluyendo al SDRA. El paciente crítico y particularmente aquel con SDRA en ventilación mecánica, presenta una serie de condiciones que predisponen a disbiosis, caracterizada por una disminución en la diversidad bacteriana pulmonar y un aumento en la presencia de patógenos. La disbiosis pulmonar parece jugar un rol importante como generadora y moduladora de la respuesta inflamatoria observada en el SDRA, aunque se requieren nuevos estudios que lo confirmen. Finalmente, la evidencia expuesta permite plantear a la disbiosis pulmonar en el SDRA como un potencial blanco terapéutico, aunque se debe avanzar en la estandarización de las técnicas para el análisis de la microbiota y así facilitar la ejecución de ensayos clínicos. 

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Dr. Roberto Brito Álvarez

Unidad de Pacientes Críticos, Departamento de Medicina, Hospital Clínico Universidad de Chile

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