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Rev Hosp Clín Univ Chile 2026; 37: 56 - 65. DOI: 10.5354/2735-7996.2026.81309
Aldo Ghisoni S., Víctor Illanes R., Gino Palacios V., Jorge A. Bevilacqua

La polineuropatía inflamatoria inmunomediada aguda (PIIA) corresponde a un grupo de enfermedades poco frecuentes caracterizadas por la presencia de una respuesta inmune patológica contra elementos del sistema nervioso periférico (SNP) y que alcanza su nadir clínico en un plazo menor a 4 semanas(1–3). Si bien la comunidad médica conoce la presentación sensitivo-motora del síndrome de Guillain-Barré (SGB) como la variante clásica de estas patologías, en realidad la PIIA corresponde a una enfermedad heterogénea clínicamente con estudios complementarios, pronóstico y de alternativas terapéuticas diversas(1,3–5). Esta variabilidad está determinada por la presencia de distintos anticuerpos, de varias clases, y dirigidos contra diferentes estructuras del sistema nervioso. Durante las últimas décadas, se han realizado esfuerzos por caracterizar de mejor manera esta condición, relacionando distintos anticuerpos con presentaciones clínicas, pronóstico funcional y, en algunos casos, un enfoque terapéutico determinado, visión que ha ganado mayor relevancia luego del descubrimiento de anticuerpos dirigidos contra el nodo de Ranvier que ha contribuido esclarecer la etiopatogenia y terapéutica de estos cuadros(1,6,7). Este artículo tiene por objetivo realizar una revisión del correlato clínico-serológico de los distintos anticuerpos relacionados con la PIIA y determinar su utilidad en la toma de decisiones a nivel clínico. 

ROL FISIOPATOLÓGICO DE LOS ANTICUERPOS EN LA POLINEUROPATÍA INFLAMATORIA AUTOINMUNE AGUDA

La PIIA se caracteriza por el compromiso inmunomediado de la estructura del nervio periférico, ya sea en su componente glial (vaina de mielina y células de Schwann), axonal (nodo, paranodo, axón terminal) o ambos. La clasificación electrofisiológica clásica de las PIIA en polirradiculopatía inflamatoria desmielinizante aguda (AIDP) o neuropatía axonal motora aguda (AMAN) se basa en forma general en la afectación preferencial de uno u otro de estos elementos. Actualmente se ha puesto en duda la noción de que los hallazgos electrofisiológicos sean sinónimo de una alteración histopatológica específica, por lo que la utilidad de clasificar las PIIA según patrones electrofisiológicos es cuestionable(5). 

Los gangliósidos son glicoesfingolípidos compuestos por un núcleo oligosacárido unido a uno o más residuos de ácido siálico y se encuentran distribuidos de forma abundante en las membranas neuronales de todo el sistema nervioso. Los más expresados a nivel del sistema nervioso periférico son GM1, GM2, GD1b, GD1a, GT1A y GQ1b(1,5,6). Se estima que se puede detectar la presencia de anticuerpos contra uno de estos gangliósidos en entre 40% y 60% de los casos de SGB(1). Si bien no existe claridad respecto del fenómeno inicial que gatilla la pérdida de tolerancia inmune a los gangliósidos, el antecedente de un pródromo infeccioso gastrointestinal o respiratorio está presente hasta en un tercio de los casos. Se postula que la respuesta inmune policlonal a estos agentes infecciosos puede generar anticuerpos dirigidos a los gangliósidos por reactividad cruzada producto de un fenómeno de mimetismo molecular(4,5,8). Evidencia derivada de estudios en animales sugiere que estos autoanticuerpos generan un daño directo en estructuras gliales y axonales a través de la activación del complementocomplejo de ataque a membrana y mediante otros mecanismos no dependientes del complemento, que afectan la estructura de la mielina y la regeneración axonal. El ataque a la membrana mediado por el complemento lleva a un aumento del influjo de calcio hacia el axón, activación de calpaína y finalmente, a la degeneración del nodo de Ranvier, paranodo y las terminales nerviosas motoras(5). 

El nodo de Ranvier corresponde a una estructura molecularmente compleja, fundamental para la transmisión saltatoria del impulso nervioso, en que la vaina de mielina se ve interrumpida y el axolema se encuentra en contacto directo con el fluido extracelular, siendo parcialmente protegida por microvellosidades provenientes de las células de Schwann. En ella se producen interacciones axonogliales que determinan su compartimentalización en tres grandes segmentos: nodo, paranodo y yuxtaparanodo. Uno de los elementos más importantes de este complejo corresponde a la interacción a nivel paranodal entre las moléculas de adhesión celular contactina-1 (CNTN1) y proteína asociada a contactina-1 (CASPR1) por lado del axolema, y neurofascina-155 (NF155) por el lado glial. Estas moléculas forman uniones estrechas que separan canales de sodio, localizados en el nodo y responsables de la despolarización axonal de canales de potasio dependientes de voltaje ubicados en el yuxtaparanodo, responsables de la repolarización de membrana(7,9). Existe abundante evidencia del compromiso temprano del nodo de Ranvier en la PIIA, como se ha demostrado en biopsias de nervio y piel de pacientes afectados por SGB que muestran desorganización nodal. El ataque inmunológico contra el nodo de Ranvier tiene un componente celular y uno humoral, teniendo un rol los autoanticuerpos, la barrera hematoneural, linfocitos B y T, macrófagos y células de Schwann(7). El descubrimiento de anticuerpos dirigidos contra estas proteínas (anticuerpos contra CNTN1, CASPR1, NF155, NF 140/186) ha posibilitado la descripción de entidades clínicas ligadas a cada uno de ellos(7,10–13). Pese a la descripción de estos anticuerpos específicos de la región paranodal, cabe destacar que prácticamente todos los anticuerpos asociados a neuropatías inmunomediadas tienen un rol en el funcionamiento nodal (incluyendo los anticuerpos anti-gangliósidos)(1,6,10,11). 

CLASIFICACIÓN GENERAL Y EPIDEMIOLOGÍA

La forma de PIIA más frecuente corresponde al SGB (tanto en su presentación clásica como sus variantes). Recientemente, el concepto de nodopatías agudas y subagudas ha ganado espacio como una alternativa diagnóstica dentro de este grupo de pacientes. La Tabla 1 muestra un resumen de las principales PIIA, su prevalencia relativa y correlato clínico-serológico. 

El SGB corresponde a una polirradiculoneuropatía inmune postinfecciosa, monofásica y aguda (nadir clínico a las 4 semanas de inicio del cuadro). Es la PIIA más frecuente con una incidencia de entre 0,6 a 4 casos por cien mil habitantes(5,6). Existen múltiples variantes, destacando la positividad de anticuerpos antigangliósidos particularmente en los casos con un compromiso motor y sensitivo-atáxico. 

Las nodopatías corresponden a neuropatías caracterizadas por el ataque inmune a proteínas de adhesión del paranodo. El hecho de que la injuria se limite a estas estructuras, que no ocurran fenómenos de remielinización y la ausencia de respuesta inflamatoria mediada por el complemento, las diferencia de otras neuropatías inmunomediadas(7,10). Las principales nodopatías corresponden a aquellas mediadas por anticuerpos dirigidos contra contactina 1 (CNTN1), proteína asociada a contactina 1 (CASPR1), neurofascina nodal (NF nodal), pan neurofascina (pan-NF) y neurofascina 155 (NF155). Si bien las nodopatías se encuentran asociadas principalmente a cuadros de perfil crónico (dentro del diagnóstico diferencial de las polirradiculopatías inflamatorias desmielinizantes crónicas - CIDP), se estima que hasta un 4% de los pacientes presentan un debut agudo, de forma similar a un SGB(1,7,11,14). De este grupo, los primeros cuatro anticuerpos ha sido asociados a cuadros agudos o subagudos. La nodopatía mediada por anticuerpos anti-NF155 se asocia a entre un 10-15% de los casos de CIDP, pero no forma parte del diferencial de cuadros agudos(1). 

ANTICUERPOS CONOCIDOS Y SU CORRELACIÓN CON CUADROS CLÍNICOS ESPECÍFICOS

Neuropatías agudas sensitivo-motoras

Anticuerpos implicados: pese a corresponder a la variante más frecuente del SGB y existir comprobación histopatológica del depósito de complemento y anticuerpos en las células de Schwann de estos pacientes, la gran mayoría de ellos presentan negatividad a anticuerpos dirigidos contra gangliósidos(1). En una fracción pequeña de los casos, pueden identificarse anticuerpos anti-GM1, de tipo IgG(15). Anticuerpos anti-GM2, de tipo IgM, han sido reportados en casos graves con compromiso sensitivo, respiratorio y de pares craneales severo, estando asociados a la infección por citomegalovirus(16). 

Cuadro clínico: su elemento característico es la debilidad fláccida y arrefléctica progresiva de las extremidades. El compromiso sensitivo está presente, aunque suele ser distal y de poca relevancia en comparación a los síntomas motores. La afectación de pares craneanos es frecuente, destacando la paresia facial. En casos graves puede desarrollarse compromiso ventilatorio y disautonomía severos. Electrofisiológicamente, suele presentar un patrón desmielinizante (AIDP), aunque como fue mencionado previamente, las complejas interacciones inmunológicas involucradas en la lesión nerviosa han restado relevancia a la dicotomía entre el compromiso axonal y desmielinizante(5,8,17,18). 

Rol clínico del estudio serológico: dada su baja tasa de positividad y poco impacto en el manejo clínico, el estudio serológico de estas neuropatías no se encuentra recomendado por las guías clínicas(3). Un porcentaje pequeño de pacientes con positividad para anticuerpos dirigidos con el nodo de Ranvier pueden debutar con un cuadro agudo, sensitivo-motor, indistinguible de un SGB clásico. La mayoría de estos casos progresan hacia la cronicidad, algo poco frecuente en el SGB, que tiende a ser monofásico. La detección de anticuerpos dirigidos al nodo de Ranvier puede tener relevancia en casos con progresión crónica, recurrencia o mala respuesta a tratamiento, principalmente por su implicancia pronóstica y alternativas terapéuticas (ver más adelante). Por otra parte, aunque infrecuente, la detección de anticuerpos IgG contra GM1 reafirma el diagnóstico de SGB en presentaciones frustras o inhabituales(1,7). 

Neuropatías agudas motoras puras

Anticuerpos implicados: los anticuerpos asociados corresponden a anti-GM1 y GD1a. Ambos presentan mimetismo molecular con un lipooligosacárido de la membrana celular de Campylobacter jejuni, por lo que es habitual que los cuadros asociados a estos anticuerpos sean precedidos por diarrea los días previos al debut. Si bien estos gangliósidos se expresan, tanto en las raíces nerviosas motoras como sensitivas, los anticuerpos dirigidos a ellos presentan una unión preferencial por las fibras motoras, explicando el compromiso desproporcionado de esta modalidad. Ambos anticuerpos se unen tanto a la membrana axonal como a las células de Schwann, especialmente a nivel de los nodos de Ranvier, generando inicialmente compromiso glial, seguido de bloqueo reversible de la conducción nerviosa y degeneración axonal mediada por el complemento. 

Cuadro clínico: se caracteriza por la presencia de debilidad sin síntomas sensitivos asociados. Electrofisiológicamente presenta compromiso axonal (AMAN), que ha sido asociadas en múltiples estudios a cuadros de progresión rápida y mal pronóstico funcional(19–22). 

Rol clínico del estudio serológico: la sensibilidad de la serología para anticuerpos IgG anti-GM1 se encuentra entre 20 y 69%, y su especificidad, entre 94 y 98%. Los consensos actuales no recomiendan su inclusión en el estudio de los pacientes con SGB al no determinar un cambio en la conducta terapéutica inicial(1,3). Se puede considerar su uso ante duda etiológica como una forma de apoyo diagnóstico y pronóstico. 

Neuropatías agudas sensitivo-atáxicas

Anticuerpos implicados: son de tipo IgG y están dirigidos contra los gangliósidos GD1b y GQ1b. Este último a su vez tiende a reaccionar con el gangliósido GT1a, estructuralmente similar, en el contexto inmunidad cruzada generada por la infección por Campylobacter jejuni(1). 

Neuropatía sensitivo-atáxica aguda: estudios de sensibilización a GD1b en conejos muestran mayor presencia de estos anticuerpos a nivel de los ganglios de la raíz dorsal y reproducen al cuadro descrito en humanos como neuropatía sensitivo-atáxica aguda (ASAN), caracterizada por una profunda neuropatía sensitiva y ataxia severa(1,23). El diagnóstico diferencial en estos casos es extenso e incluye patología paraneoplásica, tóxica, reumatológica e hipovitaminosis. En este contexto de múltiples alternativas etiológicas, la detección de un anticuerpo anti-GD1b en suero presenta gran utilidad al confirmar una patología de naturaleza monofásica y de origen inmunomediado. Este cuadro es muy infrecuente y no existen estudios de sensibilidad o especificidad del anticuerpo GD1b en este grupo de pacientes. Una serie de ocho casos compatibles con un compromiso exclusivamente sensitivo sometida a estudios serológicos no mostró positividad a ninguno de los anticuerpos estudiados(24). 

Síndrome de Miller-Fischer (SMF) y encefalitis de Bickerstaff: el anticuerpo anti-GQ1b tiene mayor representación en las placas motoras de los músculos extraoculares, los nervios oculomotores y los husos neuromusculares que envían aferencias a los núcleos espinocerebelosos(1). El cuadro más representativo secundario a este anticuerpo es el SMF. Se caracteriza clínicamente por la tríada de oftalmoplejía, ataxia y arreflexia, y suele ser precedido por un cuadro infeccioso dentro de las cuatro semanas previas al debut de la neuropatía. Otros síntomas como midriasis, debilidad bulbar o apendicular, déficit sensitivo y disautonomía son descritos ocasionalmente(25). Los anticuerpos anti-GQ1b pueden detectarse en hasta un 90% de los pacientes con este cuadro(1). Los anticuerpos anti-GQ1b también pueden detectarse en hasta dos tercios de los pacientes con encefalitis de Bickerstaff, patología dentro del espectro del SMF, caracterizada por el compromiso del tronco encefálico, expresado clínicamente por compromiso de conciencia y tetrapiramidalismo, lo que hace sospechar que este gangliósido también cumple funciones a nivel del sistema nervioso central(26–28). Los estudios electrofisiológicos en este grupo de pacientes son escasos y no muestran rasgos diferenciadores respecto a la variante clásica(29). El estudio serológico en este grupo de pacientes presenta una sensibilidad de entre 88 y 100% y una especificidad del 100%, por lo que se recomienda su realización ante la sospecha diagnóstica(3). 

Variante faringocervicobraquial

Anticuerpos implicados: el anticuerpo IgG anti- GT1a está presente en el 50% de los casos y se expresa principalmente en los nervios glosofaríngeo y vago, lo que explicaría los síntomas bulbares propios del cuadro. Dada la similitud molecular mencionada previamente, también puede existir positividad para anticuerpos anti-GQ1b, siendo descritas ataxia y oftalmoparesia como parte de la enfermedad. Otros anticuerpos asociados corresponden a aquellos dirigidos contra GM1, GM1b, GD1a y GalNAc-GD1a, presentes en aproximadamente un 25% de los pacientes(1,30,31). 

Cuadro clínico: se caracteriza por debilidad relativamente simétrica de predominio bulbar, cervicobraquial y arreflexia de extremidades superiores. Las extremidades inferiores suelen respetarse y preservar sus reflejos osteotendíneos. Estos síntomas pueden sobreponerse a aquellos propios de un SMF o una encefalitis de Bickerstaff. Su patrón electrofisiológico frecuentemente es axonal(30–32). 

Rol clínico del estudio serológico: si bien no se encuentra recomendado por las guías clínicas, la variedad de anticuerpos involucrados en la patología implica la presencia de formas parciales de esta variante (por ejemplo, la forma bulbar aislada), donde la positividad serológica ayuda a esclarecer la etiología de un cuadro clínico con un amplio diagnóstico diferencial(1,3,30).

Las nodopatías

Anticuerpos implicados: los anticuerpos más representativos son los dirigidos contra contactina 1 (CNTN1), proteína asociada a contactina 1 (CASPR1), neurofascina nodal (NF nodal), pan neurofascina (pan-NF) y neurofascina 155 (NF155). De este grupo, los primeros cuatro anticuerpos ha sido asociados a cuadros agudos o subagudos. La nodopatía anti-NF155 puede asociarse a entre un 4-18% de los pacientes con fenotipo CIDP, pero no se ha asociado a cuadros de debut agudo, estando fuera del alcance de esta revisión(9,13). 

Cuadros clínicoS:
• Nodopatía anti-CASPR1: se caracteriza por un inicio agudo o subagudo que puede confundirla inicialmente con un SGB(9). Un trabajo que realizó un estudio serológico en pacientes con polineuropatías agudas estima que estos anticuerpos pueden positivizarse en un 4% de los casos diagnosticados clínicamente como SGB y un 17% de las CIDP de debut agudo(14). Clínicamente presenta tetraparesia, trastornos sensitivos, ataxia, temblor, compromiso respiratorio y compromiso de pares craneanos como oftalmoparesia y paresia facial. El dolor severo desde el debut del cuadro podría ser una característica que la separe del resto de las nodopatías(9). Las proteínas en el LCR están muy elevadas y el estudio electrofisiológico muestra una combinación de velocidades de conducción disminuidas con un compromiso axonal precoz(1,9,33). Los títulos de anticuerpos suelen disminuir o negativizarse por lo que pueden ser útiles para monitorizar su curso clínico o recurrencia(1). 

• Nodopatía anti-CNTN1: se caracteriza por un inicio agudo o subagudo en pacientes de edad avanzada, con clínica de predominio motor, electrofisiología desmielinizante y mala respuesta a la inmunoglobulina endovenosa. Muchos pacientes presentan neuropatías craneales y falla ventilatoria, de forma similar a la enfermedad por anti-CASPR1. La ataxia severa y el temblor son elementos característicos(1,9,34). Un dato clínico relevante corresponde a su asociación con síndrome nefrótico, secundaria al depósito de complejos inmunes en los glomérulos renales(1). La electrofisiología muestra velocidades de conducción nerviosa disminuidas como hallazgo característico, aunque suele evolucionar con un compromiso axonal precoz y denervación activa(1,7,12,34). 

• Nodopatías anti-NF: los anticuerpos anti-NF nodal están dirigidos a sus isoformas NF140 y NF186, localizadas en el nodo de Ranvier, mientras que pan-NF presenta como blanco un dominio antigénico presente en las tres isoformas de neurofascina (NF140, NF155 y NF186), generando disrupción nodal y paranodal(1,7). Se asocian a cuadros agudos o subagudos de gran gravedad, incluyendo tetraplejia, compromiso de pares craneanos, disautonomía, compromiso respiratorio y síndrome nefrótico. Pueden presentar una respuesta inicial al tratamiento con inmunoglobulina endovenosa, con deterioro clínico posterior. Se han descrito casos con curso clínico monofásico. Electrofisiológicamente se asocian a la presencia de bloqueos de la conducción nerviosa que resuelven al alcanzar la remisión clínica (bloqueo reversible de la conducción nerviosa) (7,9,35,36). 

• Rol clínico del estudio serológico: se estima que hasta un 4% de los pacientes con un fenotipo clínico de SGB pueden tratarse de una nodopatía(14). Los anticuerpos predominantes en estas patologías son del tipo IgG4 con una alta afinidad antigénica, inhabilidad de fijar complemento y de unirse a los receptores de inmunoglobulinas, lo que podría explicar la pobre respuesta de estos pacientes al tratamiento con inmunoglobulinas endovenosas. Una característica importante corresponde a la respuesta favorable que presentan a la depleción de células B, planteando medicamentos como rituximab como alternativas terapéuticas útiles (1,7,9,12,35). Si bien en estos cuadros los anticuerpos predominantes son de tipo IgG4, en etapas iniciales, se puede detectar el tipo IgG3, lo que podría explicar una respuesta inicial a la inmunoglobulina endovenosa con un deterioro clínico posterior(7). Actualmente, las guías clínicas recomiendan considerar el estudio de anticuerpos contra el nodo de Ranvier en pacientes con un fenotipo de SGB con mala respuesta a tratamiento, cronificación o recidiva de sus síntomas por sus implicancias terapéuticas ya mencionadas. 

CONCLUSIÓN

La PIIA corresponde a un grupo de patologías inmunomediadas cuya diversidad de manifestaciones clínicas, respuesta a tratamiento y pronóstico se encuentra determinada por el tipo y blanco inmunológico del anticuerpo involucrado. Las dos principales categorías diagnósticas corresponden al SGB con todas sus variantes clínicas, la más frecuente de las PIIA, y un porcentaje pequeño de nodopatías que presentan un debut agudo o subagudo. El estudio serológico de la PIIA se encuentra recomendado en las variantes sensitivo-atáxicas del SGB, mientras que, en otros pacientes, se aconseja reservarlo para casos con un diagnóstico diferencial amplio, variantes frustras, mala respuesta a tratamiento, curso clínico grave o cronificación. La identificación de un anticuerpo específico ayuda a definir un pronóstico clínico y, en algunos casos, podría modificar la estrategia terapéutica a seguir, como es el caso de la nodopatías mediadas por anticuerpos del tipo IgG4. Los principales desafíos que dificultan la implementación clínica del estudio serológico en la PIIA están dados por la heterogeneidad técnica que impide definir con precisión la sensibilidad y especificidad de cada una de las pruebas y, en el medio local, la necesidad de enviar las muestras al extranjero, obteniendo resultados con latencias que impiden modificar conductas clínicas dentro las ventanas terapéuticas óptimas. 

La identificación sistemática del perfil de autoanticuerpos causales de PIIN en la población chilena y la implementación de técnicas estandarizadas de estudio serológico en los centros de salud del país se perfilan como estrategias necesarias y promisorias para explicar la etiopatogenia y las manifestaciones clínicas de estos cuadros. De esta forma es posible lograr una atención clínica personalizada con perfiles etiológicos, terapéuticos y pronósticos definidos, racionalizando el uso de terapias de alto costo, disminuyendo la tasa de hospitalizaciones prolongadas, así como atenuando el nivel de invalidez y secuelas de los pacientes afectados. 

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Dr. Aldo Francisco Ghisoni Silva

Unidad Neuromuscular, Departamento de Neurología y Neurocirugía, Hospital Clínico Universidad de Chile

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