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Rev Hosp Clín Univ Chile 2026; 37: 76 - 89. DOI: 10.5354/2735-7996.2026.82165
Baltazar Jana S., Pedro Herrera S., Nedenka Morales G., Hugo Salinas P.

Las ROS son productos de reacciones bioquímicas involucradas en el proceso de respiración celular(1). El término estrés oxidativo (EO) fue integrado a la literatura de manera oficial por primera vez en 1985(2). Sin embargo, en 1956, casi 30 años antes, Harman propuso su teoría acerca del rol de los radicales libres en el envejecimiento. Ésta plantea que los radicales libres producidos por procesos metabólicos son la principal causa de envejecimiento(3). 

El envejecimiento es un proceso multifactorial, el cual relaciona diversos sistemas, variando desde un nivel molecular hasta uno sistémico. Es por esta misma razón que ninguno de estos procesos puede explicar por sí solo el envejecimiento. A pesar de esto, la literatura sugiere al estrés oxidativo como un puente conector en todos estos mecanismos. Entre estos procesos encontramos la inflamación, proliferación, disfunción de los telómeros, alteraciones epigenéticas, pérdida de la proteostasis, autofagia desregulada, bioenergía y muerte celular(4). 

Desde la teoría propuesta por Harman, diversos estudios han tratado vincular la producción de ROS con el envejecimiento. Por una parte, se propone que la disfunción mitocondrial es uno de los pilares del proceso debido a ser la principal fuente de ROS endógena. Con el tiempo, existe un aumento en la producción de radicales libres en conjunto con una disminución del ATP disponible y la defensa antioxidante. Este balance produce EO, generando daños severos a nivel celular, en membranas, material genético, lípidos y proteínas, contribuyendo, como consecuencia, al envejecimiento(5). Estudios en modelos humanos y animales muestran un aumento progresivo de biomarcadores con la edad(6,7). 

Dentro de los múltiples procesos y sistemas que se ven involucrados en el envejecimiento, el ovario, en conjunto con los cambios hormonales ocurridos en el contexto del climaterio y la menopausia, posee características que lo hacen susceptible al efecto del EO y ROS a lo largo del tiempo. 

El envejecimiento ovárico es caracterizado por la disminución de la actividad endocrina y reproductiva en las mujeres. La pérdida folicular comienza durante la gestación y continúa durante la infancia y adolescencia, culminando con la menopausia. La tasa de disminución acelera alrededor de los 38 años. Además, existe una disminución hormonal de estrógeno e inhibina B (entre otras hormonas), generando un aumento en la hormona folículo estimulante (FSH). Los cambios hormonales producidos durante este periodo tienen efectos directos en patrones menstruales irregulares y ciclos anovulatorios. El EO juega un rol fundamental en estos procesos a través de efectos deletéreos en el ácido desoxirribonucleico (ADN) mitocondrial en la función celular, disminuyendo la calidad de los ovocitos(8). 

El ovario es particularmente susceptible al EO debido a su alta actividad metabólica y al deterioro progresivo de sus funciones antioxidantes. Adicionalmente, los ROS juegan un rol fundamental en la regulación de funciones del ovario. Por lo tanto, frente a una disminución de su capacidad antioxidante, se ve susceptible a daños por EO. Dentro de estos procesos encontramos el crecimiento del ovocito, la fertilización, meiosis, ovulación y el mantenimiento y regresión del cuerpo lúteo(1). 

Diversos mecanismos el envejecimiento ovárico mediado por EO. Las células de la granulosa (CG) secretan estradiol y progesterona, teniendo un rol crucial en la maduración de ovocitos y en el ciclo menstrual. Los ROS reducen la expresión de isocitrato deshidrogenasa-1, inhibiendo la proliferación de las CG y acelerando el envejecimiento(9). Además, la acumulación de ROS y EO lleva a daño y apoptosis de las CG por medio del factor inducible por hipoxia 1ª (HIF-a)(10). El EO genera daño a lípidos, proteínas y ADN, además de acortamiento de telómeros, llevando a una disminución en la calidad de los ovocitos(11). 

El estrógeno, a concentraciones altas, posee un efecto antioxidante. El mecanismo responde principalmente a la inhibición de la hidroxilación de las bases de guanina del ADN(12). Además, se han visto concentraciones aumentadas de marcadores prooxidantes y citoquinas inflamatorias en mujeres postmenopaúsicas. Esto sugiere nivel de EO aumentado durante este periodo de vida(13). 
Dentro de las potenciales consecuencias de la disminución del poder antioxidante producto de la disminución de los niveles estrogénicos en mujeres tenemos un aumento en el riesgo de ateroesclerosis y osteoporosis(14). 

Este artículo de revisión tiene por objetivo actualizar los conocimientos sobre el rol central que ejercen las especies reactivas de oxígeno (ROS) en el envejecimiento ovárico. 

BIOLOGÍA REDOX EN EL OVARIO

Fuentes ováricas de ROS en el ovario

Como se referenció con anterioridad, las ROS son formadas como consecuencia de procesos metabólicos, cuando el oxígeno es reducido de manera incompleta. Las principales especies son el anión superóxido (O₂^–), el peróxido de hidrógeno (H2O2), el oxígeno singlete (O2) y el radical hidroxilo (OH)(1). 

Existen diversas fuentes y mecanismos de producción de ROS en el ovario, en donde la mitocondria es la principal. Debido a su actividad metabólica, éstas son el organelo más abundante en los ovocitos(15). Los radicales superóxidos son producidos en los complejos I y III de la cadena transportadora de electrones. El O₂^–, denominado ROS primario, es el producido principalmente(16). Posteriormente, éste es convertido en ROS secundarios, tales como H2O2, OH e hipoclorito. O₂^– es convertido en H2O2 a nivel mitocondrial por la enzima superóxido dismutasa manganeso (Mn) o cobre-zinc (Cu-ZN) (SOD1 y SOD2). A nivel extracelular, SOD3 cataliza esta reacción(17). La mayoría de los ROS producidos a nivel intracelular en condiciones fisiológicas son el superóxido y el peróxido de hidrógeno; sin embargo, en ausencia de mecanismos antioxidantes eficientes, como en el caso del climaterio o periodo postmenopáusico, existiría un aumento de las concentraciones de superóxidos, aumentando el riesgo de EO(18). 

Otra fuente importante de ROS a nivel ovárico es el retículo endoplasmático (RE). Este organelo se encarga de la producción de proteínas. La acumulación de proteínas mal plegadas activa la UPR (unfolded protein response, en inglés), activando una cascada de reacción de ROS. En esta cascada participan diversas enzimas, entre las cuales se encuentran la nicotianamina adenina dinucleótida fosfato (NADPH) oxidasas (NOX). Adicionalmente, este fenómeno produce incrementos en el calcio a nivel mitocondrial, generando un aumento en los niveles de O₂^–(19). 

En tercer lugar, la enzima xantina oxidasa también es una fuente importante de ROS a nivel ovárico, debido a que se encarga de la reducción del O₂^– a O₂^–. Es una enzima que se encuentra a nivel citosólico, catalizando la oxidación de xantina a hipoxantina y ácido úrico(20). 

Mecanismos antioxidantes endógenos del ovario

Con el fin de evitar el EO producto de una acumulación excesiva de ROS, el ovario tiene mecanismos antioxidantes endógenos. Éstos cumplen el rol principal de mantener la homeóstasis ovárica en relación a la acumulación de estas especies. La defensa antioxidante ovárica está compuesta por mecanismos enzimáticos y no enzimáticos(21). 

Dentro de las enzimas antioxidantes a nivel ovárico encontramos las SOD1, SOD2 y SOD3 (mencionadas anteriormente), catalasa, glutatión peroxidasa (GPx) y glutatión reductasa (GR)(1,21). Las enzimas SOD son activadas por medio de Cu y Mn, catalizando la conversión de O₂^– a H2O2. Posteriormente la GPx utiliza glutatión (GSH) como sustrato, catalizando la conversión de H2O2 a H2O(22). Dentro de los mecanismos no enzimáticos encontramos la vitamina C, vitamina E, B-caroteno, carotenoides, glutatión, selenio (Se), zinc (Zn), y taurina(1). Adicionalmente, estudios han explicado, como la N-acetilcisteína incrementa los niveles de glutatión, que la melatonina aumenta la expresión de enzimas antioxidantes y que L-carnitina protege al ADN de año inducido por ROS(23). 

Equilibrio redox y control folicular

Las ROS participan en la regulación de diferentes procesos fisiológicos, tales como la señalización en el marco de la meiosis, la ovulación y la maduración del cuerpo lúteo. Es pertinente explicitar que las distintas ROS funcionan en distintos procesos, lo cual está determinado por las características bioquímicas y moleculares de cada uno. Debido a su inestabilidad y a su incapacidad de atravesar membranas, O₂^– actúa como mensajero. H2O2, por el otro lado, posee una gran difusividad específica y puede poseer una alta permeabilidad a membranas, por lo que tienen un rol protagónico en procesos de señalización. 

El balance entre las ROS y el poder antioxidante del ovario determinan la maduración del ovocito dominante. El aumento de LH gatilla el reclutamiento de ROS(24) y, consecuentemente, un balance positivo en favor a las ROS genera que este ovocito complete meiosis I(25). 

Existe un aumento de marcadores inflamatorios previo a la ovulación, lo cual genera un aumento significativo de las ROS durante esta etapa del ciclo menstrual. Este incremento se ve involucrado en la producción de progesterona y la activación de señales proovulatorias(26). Adicionalmente se ha visto cómo enzimas antioxidantes han disminuido la eficiencia de la ovulación(27). 

En el caso de no haber fertilización, es necesaria la regresión del cuerpo lúteo, con la consecuente baja en los niveles de progesterona. Las ROS inducen la regresión del cuerpo lúteo al verse involucradas en la apoptosis de las CG(28). Se ha visto que frente a una disminución de la actividad de SOD y su actividad antioxidante, se produce esta regresión(29). 

DAÑO OXIDATIVO Y PÉRDIDA DE LA RESERVA OVÁRICA

Tipos de daño oxidativo en el ovario

La reserva ovárica es definida como el número de folículos no crecientes en el ovario. Este concepto es edad dependiente y determina el inicio de la menopausia en la vida de las mujeres. Una de las principales causas involucradas en la disminución de la reserva ovárica alude a la acumulación de ROS y su subsecuente daño oxidativo. 

Las ROS inducen múltiples mecanismos de daño oxidativo en el ovario y disminución de la reserva ovárica. La relación del EO con el envejecimiento ovárico se ve relacionada con la fragmentación del ADN, peroxidación lipídica, oxidación proteica y disfunción mitocondrial de las CG(1). 

Desde el año 1952, se ha descrito el rol de las especies reactivas de oxígeno en el ADN. Se plantea que el EO podría llevar a la acumulación de aberraciones cromosómicas. Por una parte, altos niveles de ROS podrían llevar a la disfunción de la proteína ataxia-telangiectasia mutada (ATM). Una de las funciones de esta enzima es la reparación del ADN, por lo que su mal funcionamiento orienta a desordenes relacionados a inestabilidad genética. Adicionalmente, se ha probado el efecto del EO en la reparación del ADN por la generación de 8-hidroxideoxiguanina (8-OH-2dg) y en los puntos de reparo del ciclo celular. Particularmente, se ha estudiado el efecto del EO en p53(30). 

El EO puede inducir la peroxidación lipídica y, por ende, la generación de productos tales como aldehídos electrofílicos. Entre ellos, se ha estudiado el uso 4-hidroxinonenal (HNE-4) como marcador. Se comprobó, a través de la exposición de ovocitos de ratas a HNE-4, la influencia que tiene este producto en el envejecimiento ovárico a través del daño causado(31). 

El envejecimiento ovárico también se ha visto relacionado con el efecto del daño oxidativo en daño proteico. Los niveles de marcadores de daño proteico, como nirotirosina (NTY) en ovarios, van en aumento a medida que aumenta la edad de las ratas. Esto ha mostrado una relación directa con la disminución de los niveles antioxidantes relacionados con el envejecimiento ovárico(32). 

Adicionalmente, se argumenta que la pérdida de la reserva ovárica se debe a la disfunción mitocondrial generada por la acumulación de ROS. El EO progresivo con la edad conlleva una acumulación de mutaciones en el ADN mitocondrial, generando disfunción en este organelo y, de esta forma, una disminución de la fertilidad femenina(33). 

Relación entre la disfunción mitocondrial y la disminución de la reserva ovárica

Existe una clara relación entre la disminución de la reserva ovárica en mujeres la disfunción mitocondrial, previamente abordada. Hay una serie de mecanismos que describen esta asociación. En primer lugar, una mutación en el gen de la peptidasa caseonolitica P (CLPP), una enzima involucrada en la respuesta mitocondrial a proteínas mal plegadas, se vio relacionada con una aceleración del proceso de disminución de la reserva ovárica en ratas(34). 

Las mitocondrias sufren diversos procesos de remodelación. Dentro de estos se encuentra la fusión entre sus membranas interna y externa, la cual se lleva a cabo por la proteína mitocondrial de fusión (MFN). La ausencia de la MFN 1 y MFN2 ha sido asociada a la disminución de la reserva ovárica(35). 

En síntesis, el daño oxidativo y su consecuente disfunción mitocondrial, lleva a envejecimiento ovárico, el cual se refleja en la disminución de la reserva ovárica(36). 

Biomarcadores de reserva ovárica

Dentro de las posibilidades que existen para evaluar la reserva ovárica y el efecto del daño oxidativo en ella, hay una variedad de biomarcadores validados por la literatura. Dentro de biomarcadores medibles en plasma se ha utilizado la hormona antimülleriana (AMH) y la FSH como reflejo de la reserva ovárica. Adicionalmente, marcadores ecográficos, como el volumen ovárico y el recuento de folículos antrales (RFC). Se ha utilizado con mayor frecuencia el RFC como biomarcador en etapa pre y perimenopaúsica(37). 

Un estudio con 252 mujeres caucásicas de entre 25 y 45 años mostró una disminución progresiva con la edad de la AMH y el RFC. Los biomarcadores mostraron una disminución de -0,57 y -1,09 a la edad de 30 años y, -1,33 y 3,06 a los 40, respectivamente(38). 

Además de biomarcadores hormonales y ecográficos, se han utilizado biomarcadores relacionados con el estrés oxidativo como reflejo de la disminución de la reserva ovárica durante la menopausia. 

Un aumento de los niveles de H2O2 fue correlacionado no sólo con el envejecimiento ovárico, sino con la edad metabólica folicular(39). Adicionalmente, diversos biomarcadores previamente mencionados en el presente trabajo se reflejan al envejecimiento ovárico. Entre ellos se encuentran Nrf-2, CoQ-10(40), HNE-4(31) y NTY(32).

ROL DE LAS ROS EN EL CLIMATERIO

Durante el climaterio existe un importante descenso del estrógeno. Esto, entre muchos efectos, tiene consecuencias directas en los niveles de ROS y en el potencial daño causado por su acumulación. Este proceso responde a distintos mecanismos a nivel celular y sistémico. 

Efecto celular de las ROS durante el climaterio

El efecto de las ROS durante el climaterio también se ve reflejado a nivel celular(41). Un estudio comparó a cincuenta mujeres en edad fértil con 51 postmenopaúsicas. Se demostró que los niveles de factores prooxidativos fueron mayores en el grupo postmenopaúsico. Dentro de los factores, estas mujeres mostraron mayores concentraciones de malonaldehido (MDA), HNE-4, lipoproteínas oxidadas (ox-LDL). Adicionalmente, las mujeres en edad fértil presentaron niveles significativamente mayores de glutatión peroxidasa, reflejando su mayor poder antioxidante(42).

 
Efecto sistémico de las ROS durante el climaterio

Diversos síntomas componen el síndrome climatérico, entre los cuales encontramos efectos a nivel cardiovascular, vasomotor y osteomuscular. Muchos de estos síntomas pueden ser explicados fisiopatológicamente a través del aumento del ambiente oxidativo provocado por el descenso estrogénico en las mujeres(41). 

El estrógeno en cantidades altas tiene un efecto antioxidante; sin embargo, debido a su disminución, este efecto se pierde durante el periodo postmenopaúsico. Un aumento del estado prooxidante se ha visto relacionado con aumento en el riesgo de ateroesclerosis(43). La hipótesis de este proceso indica que se debe a un aumento del LDL oxidado a nivel circulatorio(42). 

En relación con las consecuencias vasomotoras, los bochornos contribuyen a uno de los síntomas con mayor incidencia durante este periodo(44). En un episodio de bochornos, existe un aumento de la tasa metabólica, lo cual se ha visto relacionado con un antagonismo en los antioxidantes y en su capacidad de contrarrestar los ROS, contribuyendo a un estado de EO(45). 

Terapia para el climaterio en contexto de ROS

Uno de los principales tratamientos para el manejo de síntomas postmenopáusicos y del síndrome climatérico es la terapia de reposición hormonal (TRH). Entre los objetivos y mecanismos de esta terapia se busca incrementar las defensas antioxidantes y a disminuir los niveles de estrés oxidativo en estas mujeres(46). 

Mujeres que reciben terapia con estrógeno y progestina mostraron niveles significativamente mayores de poder antioxidante, viéndose esto reflejado en un número mayor de isoformas de SOD (CuZn- SOD y MnSOD)(47). 

Un grupo de investigación del Hospital San Juan de Dios de Costa Rica comparó los niveles de daño a ADN en mujeres sin TRH, con terapia con estrógeno sólo y con terapia combinada de estrógeno y progestina. Los niveles de 8-OH-2dg fueron significativamente menores en mujeres con terapia combinada en comparación con mujeres sin terapia, reflejando una protección frente al daño de ADN. Adicionalmente, se mostró que los niveles de oxidación lipídica fueron significativamente mayores en mujeres sin terapia(48). 

Por otra parte, se han visto consecuencias positivas de la TRH en la condición metabólica de las pacientes postmenopaúsicas. Un estudio aleatorio doble ciego mostró una disminución de un 48% del síndrome metabólico en mujeres postmenopáusicas en tratamiento con TRH, en relación con mujeres sin. En relación con el EO, el grupo con TRH mostró una disminución de un 44% en 6 meses, reflejado en bajas en niveles de plasma lipoperoxidasas, superóxido dismutasa y glutatión peroxidasa(49). 

ROS Y ENFERMEDADES CRÓNICAS DE LA MUJER

Las ROS tienen juegan un rol protagónico en la fisiopatología de diversas enfermedades crónicas de la mujer. Entre ellas se encuentran el cáncer ovárico, el síndrome de ovario poliquístico (SOP) y la endometriosis ovárica. 

ROS y cáncer ovárico

Los cánceres ginecológicos corresponden al 11,5% del total de las mujeres. Dentro de éstos, el cáncer de ovario representa el segundo más frecuente. En relación con la fisiopatología de esta enfermedad, se han propuesto diversas teorías en donde los ROS contribuyen al inicio y progresión de esta enfermedad(50). 

Las pacientes con cáncer de ovario presentan un estado proinflamatorio, reflejándose en una disminución de su capacidad antioxidante y en un aumento de los niveles de EO. Se realizó un seguimiento de pacientes con cáncer epitelial de ovario etapas II y IV, donde aquellas pacientes con tumores ováricos presentaron niveles significativamente mayores de ROS como malonaldehido y ceruloplasmina(51). Este grupo presentó, además de las perturbaciones en el estado redox, problemas a nivel lisosomal(52).

En relación con el cáncer ovárico epitelial, se ha visto un aumento significativo de enzimas prooxidantes y en una disminución de antioxidantes. En un estudio se compararon mujeres con cáncer ovárico, tumores benignos y sanas; y se detectó que el grupo de mujeres con diagnóstico de cáncer ovárico presentó niveles significativamente menores de enzimas antioxidantes, como SOD y GPx(52). 

ROS y síndrome de ovario poliquístico

El síndrome de ovario poliquístico es la endocrinopatía femenina más prevalente en el mundo, con una incidencia de un 12%. Su diagnóstico se realiza con la confirmación de anovulación irregular, hiperandrogenismo y morfología de ovario poliquístico o un aumento de los niveles plasmáticos de hormona antimulleriana(53). 

A pesar de que su fisiopatología permanece incierta, se sabe que los ROS y el EO tienen un rol crucial en la progresión de la enfermedad(1), donde el aumento excesivo de las ROS, en conjunto con una baja actividad antioxidante, generan un ambiente fértil en el ovario para un incremento en la actividad de enzimas ováricas productoras de esteroides y de la producción androgénica(54). 

Diversos estudios han mostrado niveles mayores de EO y acumulación de ROS en mujeres con SOP. Al comparar mujeres con diagnóstico de SOP, se encontraron niveles significativamente mayores de ROS en CG, en comparación con el grupo control(55). Además, autores han propuesto el uso de marcadores de ROS para el seguimiento de la progresión de la enfermedad(56). Sin embargo, todavía no se logra establecer si el EO es una causa o una consecuencia de la progresión de la endocrinopatía. 

ROS y endometriosis ovárica

La endometriosis es definida como la presencia de tejido endometrial fuera de la cavidad uterina. La variante ovárica es la causa más típica de endometriosis. En esta patología, al igual que las exploradas anteriormente, la acumulación de ROS se ha visto estrechamente relacionada con su etiología(57). 

La acumulación de ROS y un ambiente de daño oxidativo activan vías moleculares específicas, como las vías de diana de rapamicina en mamíferos (mTOR). La activación de estas vías promueve la proliferación de células endometriales ectópicas, generando una progresión de la endometriosis(58). 

En pacientes con diagnóstico de endometriosis, el tejido endometrial causa un aumento en la expresión de diversos marcadores de EO en la corteza ovárica regular, detectándose que los quistes endometriales presentaron niveles significativamente mayores de 8-OH-2dg en comparación con los tejidos sanos(59). 

TRATAMIENTOS ANTIOXIDANTES PARA EL ENVEJECIMIENTO OVÁRICO

El envejecimiento ovárico es un factor de riesgo importante para la subfertilidad. Por esta razón, se ha explorado el uso de diversas terapias para disminuir el efecto de este fenómeno. El uso de terapia antioxidante demostró aumentar el número de ovocitos recuperados y de embriones de alta calidad, contribuyendo a mayores tasas de embarazo clínico(60). Estos hallazgos reflejan el rol etiológico del estrés oxidativo en el envejecimiento ovárico y, por ende, el uso exitoso de la terapia antioxidante en estas mujeres. 

Se ha estudiado la eficacia de diversas terapias antioxidantes como tratamiento para los efectos del envejecimiento ovárico. Dentro de estas se encuentran compuestos como la Coq10, el resveratrol, la N-acetilcisteína (NAC). Adicionalmente, hormonas como la melatonina han sido estudiadas como potenciales terapias, además del uso de células madre multipotenciales (CMP)(1,60). 

Coenzima Q10

Un metaanálisis de veinte ensayos clínicos con un total de 2.617 pacientes estudió la eficacia de distintas terapias antioxidantes en el tratamiento del envejecimiento ovárico. Dentro de todos los compuestos estudiados, CoQ10 presentó el mejor rendimiento. El uso de esta terapia presentó mayor probabilidad de embarazo y mayor cantidad de ovocitos recolectados al ser comparado con melatonina, mio-inositol y vitaminas(60). 

El uso de suplementación materna con CoQ10 ha mostrado beneficios en el tratamiento de la disfunción mitocondrial producto del envejecimiento ovárico. Se demostró que la disminución en la reserva ovárica en pacientes con eficiencia de enzimas responsables de la producción de CoQ puede ser prevenida con la suplementación de este compuesto(61). 

Resveratrol

El resveratrol es un polifenol derivado de una diversidad de plantas. Posee propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y anticancerígenas. Se ha visto que su actividad se relaciona con la estimulación de la síntesis de proteínas antioxidantes, y la protección de la función mitocondrial por medio de la activación de SIRT 1 y SIRT3(1,62). 

Se utilizaron ovocitos de ratas de edades avanzadas para comparar el uso de resveratrol en dosis de 20 mg al día por 45 días. Posterior a la medición, el grupo que recibió la suplementación del polifenol tuvo un aumento significativo de AMH y de las enzimas GSH-PX y SOD. Adicionalmente, MDA disminuyó de manera significativa en este grupo(62). 

El uso antioxidante del resveratrol también se ha visto asociado a una disminución de daño al ADN producto del envejecimiento ovárico. Se ha visto que la hipermetilación del citoesqueleto de actina disminuye con el uso de resveratrol, aminorando los daños causados producto del envejecimiento en el transcriptoma(63). 

N-acetilcisteína

La N-acetilcisteína (NAC) es un compuesto conocido por su rol como antídoto para las intoxicaciones por paracetamol. Esto es permitido al reponer los niveles circulantes de glutatión. Es precisamente este aumento el que ha llevado al uso de NAC como antioxidante para la reducción del envejecimiento ovárico. El uso de NAC aumenta de manera significativa los niveles de glutatión circulantes(64). Adicionalmente, se ha visto que en ovarios hiperestimulados de manera in vitro, el uso de NAC genera una disminución significativa de los niveles de ROS al producir una traslocación de Nrf2, activando la expresión de las enzimas SOD y GPx(65). 

Terapia hormonal

La suplementación hormonal también ha sido explorada como una potencial terapia para la prevención del envejecimiento ovárico. Específicamente, se ha investigado el uso de melatonina debido a su efecto antioxidante. Se estudió el uso de melatonina en ovarios de rata. El grupo que recibió la suplementación presentó niveles significativamente menores, tanto de ROS como MDA, además de un aumento de marcadores antioxidantes como CAT y GPx(66). 

Algunos estudios también han analizado el efecto de la hormona de crecimiento (GH) a la reducción del EO ovárico. En relación con los mecanismos, se ha mostrado que el uso de GH promueve un aumento de los niveles de SOD por medio de la activación de la vía Nrf2(67). Además, la exposición de CG a GH presentó una disminución significativa de los niveles de ROS, mostrando el efecto protector de la hormona(68). 

Células madre mesenquimales

El uso de células madre (CM) ha ido en aumento exponencial en el último tiempo. Esta terapia comenzó como tratamiento en la reparación y regeneración de tejidos(69); sin embargo, en la actualidad se han tratado de extrapolar sus usos como terapia antioxidante. 

Se ha abordado el uso de CM mesenquimales, provenientes del cordón umbilical para frenar el envejecimiento ovárico. Se ha descrito que su uso promueve la reparación de tejidos a través de efectos paracrinos y de participación directa. Ya está establecido que el uso de este tipo de CM ha sido aprobado para su uso clínico(70). 

En relación con los mecanismos de la terapia, las CM han mostrado disminuir los niveles de ROS, inhibir procesos inflamatorios y secretar factores paracrinos para la reparación del tejido ovárico. 

Inyecciones intraperitoneales de CM mesenquimales umbilicales humanas en ratas han mostrado un efecto protector en la depleción folicular y en la regulación de la expresión génica de proteínas antioxidantes en CG(71). Adicionalmente, la inyección de CM umbilicales provenientes de ratas ha demostrado un aumento de la defensa antioxidante contra NO(72). 

CONCLUSIÓN

Desde la teoría de Harman, la literatura científica se ha enfocado en analizar el rol que tienen las ROS en el envejecimiento humano. La acumulación de estas especies genera EO, el cual es uno de los mayores contribuyentes al envejecimiento. En el ovario específicamente, diversos estudios han demostrado el eje central de la acumulación de ROS en el envejecimiento. 

El ovario, debido a su alta demanda de energía y constante remodelación, es sumamente sensible a los efectos causados por el equilibrio entre las ROS y el sistema de defensa antioxidante. Este rol ha sido demostrado con la presencia de diversos marcadores, tales como AMH, Nrf-2 y CoQ-10. 

El envejecimiento ovárico causado por EO se ve reflejado en la fragmentación del ADN, peroxidación lipídica, oxidación proteica y disfunción mitocondrial en las CG, además de una disminución de la reserva ovárica. 

Adicionalmente, se ha demostrado el rol central que juegan las ROS en el climaterio y el estado post menopaúsico de las mujeres. Se ha mostrado su incidencia no sólo a nivel celular, sino que ha nivel genético. 

Debido al análisis de las distintas vías en donde el desequilibrio redox afecta el envejecimiento, se ha demostrado el uso de diversas terapias. La suplementación CoQ-10 y resveratrol ha demostrado efectos positivos a nivel antioxidante, junto al rol hormonal de la melatonina. Nuevas terapias como el uso de células madre mesenquimales han comenzado a surgir en la última década. 

A pesar de la existencia de investigaciones que abalen estas terapias, todavía faltan estudios clínicos de mayor profundidad, con muestreos más grandes y con evaluaciones más rigurosas en relación con la seguridad y eficacia de estos tratamientos. 

Debido a los resultados mostrados, es de suma importancia continuar con esta línea de investigación, profundizando en el rol central que ejerce el EO en el envejecimiento, no sólo a nivel ovárico, sino que en diversos sistemas de la fisiología humana.

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Baltazar Jana Silva

Estudiante de Medicina, Universidad de Chile

[email protected]

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